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VIH – SIDA
Agente Etiologico
El VIH es un virus RNA perteneciente a la familia Retroviridae, género Lentivirus; presenta un genoma acoplado a las enzimas transcriptasa inversa (transcribe el genoma ARN en ADN), integrasa (integra el ADN vírico en la célula infectada) y proteasa (escinde polímeros precursores de proteínas), con tres genes fundamentales, gag, pol (codifica las enzimas previamente nombradas) y env (que codifica las proteínas gp y gp41), rodeado por un core proteico. En superficie, sobre una membrana lipídica que obtiene de la célula infectada, está la glicoproteína gp120 (unión a la proteína CD4) y la gp41 (fusión con la membrana celular de la célula a infectar). Microbiologicamente hay dos tipos de virus VIH:
- VIH 1: Es el mas extendido y responsable de la mayoria de los casos a nivel mundial. Debido a su gran variabiliad genetica se clasifica en 3 grandes grupos: Grupo M (majority) es el mas prevalente con subtipos de A a la K. A su vez con multiples formas recombinantes. Grupos O (outliner) y Grupo N ( New).
- VIH 2: mucho menos prevalente. Se subdivide en 8 grupos ( A – H) siendo el A y B los mas prevalentes. IMPORTANTE: VIH no es virus oncogénico porque tiene poder citolítico, no posee gen transformante u oncogén que codifica proteína responsable de la transformación celular. Es un virus monocatenario de polaridad positiva. Tiene cápside con envoltura lipídica con glucoproteínas. Principales diferencias entre VHI 1 y VHI2. Caracteristicas Microbiologicas del VIH tipo 1. Retrovirus ARN Envoltura lipídica (gemación) “tachonada” por 2 glucoproteínas víricas (gp120 y gp41) fundamentales para la infección de las células En la cápside del núcleo —>proteína p24 (antígeno que se detecta rápidamente) + proteínas de la nucleocápside (p7 y p9) Tiene 2 Copias de ARN genómico y 3 Enzimas Víricas (Transcriptasa Inversa, Integrasa y Proteasa) Con alta actividad citolítica, alta variabilidad genética y alta replicación lo que permite que se ADAPTE a distintos escenarios.
¿ Como se transmite?
CONTACTO SEXUAL
Principal vía en Argentina Se encuentra en el semen y secreciones vaginales Libre o dentro de Linfocitos Infectados. Ingresa por medio de abrasiones en la mucosa (rectal, oral, vaginal) o contacto celular directo → inoculación directa en sangre, infección de células dendríticas mucosas o por la transmisión de LthCD4 del anfitrión. ITS concurrentes aumenta la transmisión →presencia de lesiones (úlceras mucosas) + mayor numero de células inflamatorias presentes en las secreciones. Población de riesgo: homosexuales, bisexuales y heterosexuales donde la transmisión hombre a mujer es la más frecuente en este grupo (relación vaginal) PARENTERAL sangre o hemoderivados. Población de riesgo: Consumidores de drogas endovenosas (ADEV), receptores de concentrados hematológicos o transfusiones, personal de salud que sufre accidentes laborales. VERTICAL Intraplacentario, por parto, por lactancia materna. Vía transplacentaria, durante el parto [conducto perinatal infectado] o lactancia materna (CI absoluta). Primeras 2 situaciones el riesgo aumento con carga viral alta, corioamnionitis o ruptura prematura de membranas
¿Que celulas infecta?
- Tiene tropismo por CD4.
- Población más predilecta son los LTh CD4 los cuales tienen una función clave: “patrulleros celulares” y ayudar a que el resto del sistema inmune destruya los Microorganismos y combata contra las células tumorales.
- Células dendríticas, monocitos y macrófagos con menor afinidad. ¡TODAS ACTÚAN COMO RESERVORIOS! ¿ Porque se produce la inmunodeficiencia? Profunda depresión de la inmunidad, especialmente la CELULAR [LT], o sea que la patología central tiene que ver con la ausencia de este tipo de inmunidad y todo lo que ello conlleva →NO suprime la inmunidad HUMORAL, pero no funcionará como corresponde ya que depende de la inmunidad celular (al perder su regulación comienza a sobreactivarse, lo cual empeora aún más la condición del paciente). Dicho en otras palabras: la pérdida de los LThCD4 (y la alteración funcional que ello ocasiona en los otros linfocitos) causa una inmunodepresión profunda, lo cual constituye la vía patogénica central del sida.
Etiopatogenia e historia natural de la infeccion por VIH.
PATOGENIA.
Luego de que gp120 interacciona con CD4 y uno de los CO-RECEPTORES (situados en las células del anfitrión que facilitan la entrada del virus →CXCR5 y CXCR4), gp41 sufre un cambio tridimensional que le permite ingresar a la célula, ya que la misma es una proteína de fusión. Así es como se da lugar a la entrada del núcleo viral al citoplasma celular, donde libera sus 2 copias de ARN que posteriormente sufren una transcripción inversa [transcriptasa inversa], generándose ADN provírico →¿qué sucede con este ADN? se da su integración en el genoma de la célula diana [integrasa], y a partir de aquí pueden suceder 2 cosas, que quede en estado silente/latente o que comience su transcripción y posterior traducción, generándose así proteínas víricas que tras su ensamblaje forman la estructura nuclear del VIH [proteasa]. Se da la liberación del virus tras su gemación por la membrana plasmática de la célula anfitriona. ¿ Que sucede cuando ingresa al organismo? Suponiendo que el contagio sea por vía sexual, el virus se encuentra en la mucosa del aparato genital del paciente HIV+. Los LThCD4 de la mucosa de la pareja serán infectados, al igual que las células dendríticas. Estas últimas migran a los ganglios linfáticos regionales →presentación formal del HIV [MHC-II] a los linfocitos, además de actuar como un gran reservorio viral, ya que millones de copias virales salen de ellas y se dirigen hacia las células target que se encuentran en los ganglios. Este fenómeno es lo que se conoce como “TEORÍA DEL VIRUS FUNDADOR” -- → 1 virus infecta, replica y se encarga de la primera diseminación viral dentro del ganglio. Finalmente, se da la destrucción completa del ganglio → ingreso a la circulación sistémica -- →primera diseminación viral al resto del cuerpo con una altísima carga viral [gran viremia – →copias de ARN viral] y, por ende, gran pérdida de LThCD4 disminuye el recuento. La carga viral es tan alta como la que tiene un paciente en estadio SIDA. Esto también determina que el paciente sea SUMAMENTE CONTAGIOSO se suma que el paciente desconoce su situación. ¿ Como es la primera diseminacion del virus.? Comienza a circular por el organismo con alta predilección por los LT CD4 [helper y de memoria]. Pero ¿dónde se encuentra la mayor población de estos? MUCOSAS (>tubo digestivo) → se dirige principalmente hacia el tejido linfoide asociado a mucosas del tubo digestivo [GALT], donde provoca graves alteraciones, ya que su infección genera la destrucción del GALT →se pierden también sus funciones de barrera, permitiéndose así, por ejemplo, el desarrollo de traslocaciones bacterianas [respuesta policlonal de LB - IgA]. Otras células por las cual el virus tiene alta predilección son los macrófagos y células dendríticas, siendo mayor por los macrófagos del sistema nervioso central [MICROGLIA]. ¿ que sucede con los Lt infectados?. Efecto citopático →interfiere con la síntesis proteica normal de la célula huésped + gran cantidad de copias virales termina generando el estallido celular + gemación provoca una mayor permeabilidad de la membrana. Se debe tener en cuenta que pérdida es cuantitativa y cualitativa. Todo este proceso de diseminacion, propagacion, alta carga viral y respuesta del anfitrion. TIENE REPERCUSION CLINICA EN EL PACIENTE. CXCR5 se encuentra en Monocitos y MQ, por lo que, en consecuencia, el HIV que utiliza este Co-receptor se lo denomina M-Trópico. Por el contrario, el CXCR4 se encuentra en Linfocitos T y se lo denomina al HIV como T-Trópico. Los HIV M-Trópicos suelen constituir la mayoría de los HIV presentes en la sangre de los sujetos con infección aguda, pero en el transcurso de la enfermedad se acumulan HIV T-Trópicos [son más virulentos]. Los sujetos con mutaciones en el Co-receptor CXCR5 son resistentes a la infección por HIV M-Trópicos.
Puede presentar el SÍNDROME RETROVIRAL AGUDO [ELISA 4G +]. Se presenta 3-6 SS post-infección y resuelve espontáneamente (OJO: algunos pacientes son asintomáticos o no, pero se les pasa desapercibido [debido a su auto-resolución]). ¿Qué síntomas puede presentar?
SINDROME MONONUCLEOSIFORME: agudo autolimitado con síntomas inespecíficos (fiebre, pérdida
de peso, astenia, cefalea, odinofagia, hepatoesplenomegalia, adenopatías, exantema y rash [eritema morbiliforme maculo-papular que respeta palmas y plantas], artralgia, mialgia, vómitos, diarrea, hepatitis anictérica [DD con VEB, CMV O TOXO, SÍFILIS O VHB]
MENINGITIS a líquido claro [aséptica]
INFECCIONES OPORTUNISTAS (<1%)
¿Por qué resuelve de forma espontánea? debido a que luego de 2-4 SS se activa la RESPUESTA INMUNE del huésped contra el virus.
➢ Respuesta Citotóxica [LT CD8+ CTL]: elimina virus libres + células infectadas [también incluye a los LT
CD4 infectados] →Disminuye la carga viral. OJO: recordar que el virus tiene la capacidad de “esconderse” frente a estos linfocitos [dentro de las células dendríticas y macrófagos de los órganos linfoides, MALT, MO, hígado y bazo – Reservorio], manteniéndose en un estado de no replicación. CARGA VIRAL DISMINUYE Y AUMENTA LA INMUNIDAD CD8+.
➢ Respuesta Humoral Especifica de AC anti-HIV: contra la gp120. En sí la respuesta inmune no es
eficiente para atacar el virus, pero nos permite evidenciar la infección e inferir que el sistema inmune del paciente ha montado una respuesta y, por lo tanto, ha iniciado el período de latencia [seroconversión evidencia el inicio del periodo de latencia]. Cuando un paciente hace la seroconversión, es importante conocer la carga viral y el recuento de cd4+ que posee en ese momento, ya que nos ayuda a inferir algunos aspectos de cómo será la evolución de su enfermedad. Periodo de Latencia Clinica: → recuperación parcial de los LT CD4 →nuevo equilibrio dinámico (precursores linfoides de la MO “le hacen frente” a la pérdida). OJO: si se deja la infección librada a su evolución natural, los precursores linfoides ya no podrán seguir “fabricando” linfocitos para reponer el stock, por lo que es indudable que con el tiempo se llegue al agotamiento del sistema inmune. Clínicamente ¿cómo se evidencia este proceso de pérdida gradual la inmunidad celular? Puede o no tener repercusión clínica externa [es por ello que se denomina fase de latencia clínica] y tiene una duración promedio de 7 a 10 años. Puede presentar las enfermedades del estadio clínico b [no son marcadores de sida]
- Reactiva enfermedades que ya tuvo (ej.: herpes zóster)
- Micosis superficial, grave y rebelde (candidiasis oral o vulvovaginal, leucoplasia oral vellosa)
- Púrpura trombocitopénica inmune [+FR] o púrpura trombocitopénica trombótica
- Cuadros recurrentes y extensos de VHS-1 y VHS-
- Displasia del cuello uterino o CIS Cuando hay mayor eliminación (supera a la renovación) → periodo exclusivo de muerte celular con marcada linfopenia e AUMENTO de la carga viral →periodo SIDA [pensar que el paciente no es que solo no cuenta con sistema inmune para hacer frente a la propia infección, sino que también pierde toda su vigilancia inmunitaria, quedando a merced de su propia piel]. ¿Qué presenta el paciente? síntomas generales (fiebre prolongada, pérdida de peso, múltiples adenopatías) + enfermedades marcadoras de SIDA [estadio clínico c] – infecciones oportunistas graves, neoplasias secundarias y enfermedades neurológicas.
- VIH-2: produce infección con cargas virales bajas, desciende CD4 más lentamente y progresa más lento a SIDA. Importante: ¿ que se considera infeccion aguda? : Infección por VIH aguda Los síntomas aparecen generalmente a las 2 semanas después del contagio. Un 50 o 70% de las personas con infección aguda por VIH experimentan un síndrome mononucleósido sin anticuerpos heterófilos (síndrome retroviral agudo) que dura en torno a 3-6 semanas, de intensidad y duración variable, siendo importante reseñar que a mayor duración e intensidad de los síntomas, mayor velocidad de progresión a SIDA. Durante esta fase, suele aparecer trombopenia por fenómeno de “espectador inocente”, lesiones orales y exantema cutáneo, así como meningitis aséptica con pleocitosis linfocitaria y afectación de pares craneales. La fiebre es el signo más frecuente. Un pequeño porcentaje de pacientes con infección aguda siguen un curso de deterioro inmunológico rápidamente progresivo. CLASIFICACION Y ESTADIOS CLINICOS Manifestaciones clínicas de la infección crónica e infecciones oportunistas
Cuando el deterioro del sistema inmune es muy marcado, por lo general por debajo de 200 CD4, es cuando aparecen la mayoría de las patologías oportunistas que son criterio diagnóstico de SIDA. Con la aparición de la terapia antirretroviral de gran actividad, la incidencia de todas las infecciones oportunistas ha disminuido de forma significativa. Algunas infecciones, no obstante, pueden aparecer antes (con niveles de CD4 >200/μl), como son neumonía neumocócica, Sarcoma de Kaposi (VHH8), el herpes zóster, la candidiasis oral y la tuberculosis. ETAPAS Síndrome retroviral agudo (SRA categoría A): fase temprana de la infección con cuadro clínico que recuerda a mononucleosis infecciosa. Frecuentemente es poco sintomático (fiebre leve-moderada durante unos días). Síntomas se mantienen 2 semanas en promedio. Sospechar SRA en caso de:
- Historia contactos sexuales no protegidos, exposición sanguínea o fluidos de riesgo biológico en semanas previas.
- Síndromes mononucleósicos en adultos.
- Desarrollo de otras ETS o antecedentes de alguna de estas enfermedades: sífilis, gonorrea, condilomas.
PATOLOGIAS CONCOMITANTES.
INFECCIONES RESPIRATORIAS BACTERIANAS
Los pacientes infectados por VIH tienen un riesgo 100 veces mayor que la población general de padecer neumonías bacterianas, fundamentalmente por bacterias encapsuladas; para cualquier nivel de linfocitos CD4, la causa más frecuente de neumonía bacteriana es S. pneumoniae (de hecho, se plantea que ante cualquier paciente con una neumonía neumocócica sin factores de riesgo, y por supuesto si son de repetición, realizar serología VIH) y a medida que desciende el número de CD4, aumenta la incidencia relativa de S. aureus y P. aeruginosa. Por este motivo se recomienda vacunación con vacuna antineumocócica conjugada en todos los VIH independientemente del número de CD4 si previamente no estaban vacunados. Aquellos que tengan
200/μl CD4 deben recibir posteriormente una dosis de vacuna polisacárida 23 valente. Rhodococcus equi es un cocobacilo gram positivo que puede producir neumonías cavitadas, habitualmente acompañada de empiema en pacientes inmunodeprimidos (especialmente VIH); es débilmente acidoalcohol resistente. El tratamiento de elección es un macrólido al menos durante ocho semanas. NEUMONÍA POR PNEUMOCISTII JIROVECII Es un hongo ubicuo. Carece de ergosterol en su membrana. Produce enfermedad por reactivación de infección latente o por nueva adquisición. Suele aparecer con menos de 200/μl CD4; clínicamente cursa como un cuadro subagudo de semanas de evolución de febrícula o fiebre, tos no productiva seca, molestias retroesternales y torácicas mal definidas, astenia y en fases evolucionadas, más o menos disnea. La presentación de un neumotórax espontáneo en un paciente VIH debe hacernos pensar en esta identidad. La radiografía de tórax suele mostrar un infiltrado intersticial bilateral en alas de mariposa, siendo muy infrecuente el derrame pleural. También son infrecuentes las adenopatías o la cavitación. La radiografía puede ser normal en fases tempranas. El diagnóstico se establece visualizando el hongo con tinciones de metenamina plata o Giemsa, o bien con inmunofluorescencia, en muestras de esputo, BAL o biopsia transbronquial (ambas más rentables que el esputo) o biopsia pulmonar abierta, siendo el rendimiento de estas pruebas mayor en pacientes infectados
por VIH que otros inmunodeprimidos, al haber mayor carga de patógenos. La elevación de LDH >500 UI/L es común pero no específica. La PCR tiene alta sensibilidad, pero la capacidad para distinguir colonización de infección está poco clara. Cualquiera de las siguientes circunstancias constituye un factor de mal pronóstico en una neumonía por P. jirovecii:
- Bilateralidad. • Neumopatía estructural asociada. • Insuficiencia respiratoria. • Episodio recurrente. • G(A- a) >30 mmHg. • Menos de 50 CD4/μl. • Aislamiento simultáneo de CMV en lavado broncoalveolar. • Elevación de LDH sérica. El tratamiento de primera elección de la neumonía por P. jirovecii es el cotrimoxazol durante 3 semanas. Hasta el 65% de los pacientes pueden presentar reacciones adversas al tratamiento con sulfamidas, que no suelen obligar a la suspensión del fármaco. NO se recomienda la adición de ácido folínico durante el tratamiento para prevenir mielosupresión por el cotrimoxazol ya que su eficacia es cuestionable y el tratamiento puede ser menos efectivo. En casos graves con Pa02 <70 o G(A-a) >30-35, los esteroides mejoran la función respiratoria y disminuyen marcadamente la mortalidad administrados dentro de las primeras 72 horas de inicio del tratamiento antibiótico (MIR). En pacientes sin TAR se recomienda iniciar TAR dentro de las 2 primeras semanas de diagnóstico. TUBERCULOSIS. Una persona con infección tuberculosa latente (PPD positivo) que adquiere la infección VIH tiene un riesgo anual del 10% de desarrollar tuberculosis activa, por lo que virtualmente todos los pacientes VIH con infección tuberculosa latente acaban antes o después reactivándose, a menos que reciban tratamiento para la infección latente. Por otra parte, la infección por M. tuberculosis acelera la progresión de la infección por VIH. La tuberculosis aparece de forma relativamente precoz en el curso de la infección VIH (media de CD4 326/μl). Aproximadamente 30-40% tienen enfermedad extrapulmonar o diseminada (más frecuente que en pacientes no VIH). La TBC siempre debe estar en el diagnóstico diferencial de cualquier entidad en el paciente con VIH (fiebre, masas a estudio, poliadenopatías…). El diagnóstico de tuberculosis en pacientes VIH se ve dificultado no sólo por la mayor frecuencia de negatividad de la baciloscopia en esputo, sino también por los hallazgos radiológicos atípicos, ausencia de granulomas y prueba de PPD negativa en pacientes con <200 CD4. La pauta estándar de tratamiento no difiere de la población general, salvo que se sugiere prolongarla x 9 meses. ¿Cuándo empezar el TAR?. Iniciar el TAR durante el tratamiento de la TBC reduce el riesgo de muerte independientemente del contaje de linfocitos TCD4, pero aumenta el riesgo de que aparezca un síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI): si tiene más de 50 CD4 o meningitis tuberculosa se debe esperar 2 meses, si tiene menos de 50CD4 se debe iniciar dentro de las 2 semanas. La interacción más relevante es motivada porque la rifampicina es un potente inductor del CYP3A4, que metaboliza la mayoría de las familias de fármacos antirretrovirales, principalmente con los inhibidores de la proteasa. Como norma general en pacientes VIH con tuberculosis se recomienda, preferentemente, el uso de la combinación de tenofovir/emtricitabina ó abacavir/lamivudina más efavirenz.
Cryptosporidium: aparece con CD4 <100/μl, puede complicarse con colecistitis y colangitis. No hay tratamiento efectivo específico. Mejorando el número de CD4 con TAR la clínica remite. Isospora belli: responde a tratamiento con cotrimoxazol. Microsporidiasis (Enterocytozoon bieneusi y otras especies): aparece con <100 CD4/μl. El tratamiento es con albendazol y se debe mantener 6 meses hasta presentar >200 CD4/μl. Cyclospora: se distribuye en áreas tropicales y subtropicales y produce cuadros de diarrea acuosa tanto en inmunocompetentes como en inmunodeprimidos. La transmisión ocurre a través de agua o vegetales contaminados con quistes esporulados. El diagnóstico se realiza visualizando ooquistes en heces, que son muy característicos con tinciones ácido-alcohol resistentes. El tratamiento de elección es cotrimoxazol.
- Infecciones víricas intestinales. La colitis por CMV es ahora poco frecuente gracias al tratamiento antirretroviral. El diagnóstico se basa en la colonoscopia y biopsia. Las úlceras y erosiones perirrectales en pacientes VIH se deben a reactivación del VHS y responden bien a tratamiento con aciclovir.
- Enteropatía asociada al VIH: se llega a este diagnóstico cuando se han descartado razonablemente todas las causas tratables en un paciente con infección VIH y diarrea crónica. Enfermedad hepática La coinfección VHC/VHB es frecuente en los pacientes VIH debido a que comparten las mismas vías de transmisión. Sin embargo, la prevalencia de infección activa por VHC ha disminuido como consecuencia del tratamiento y es previsible que disminuya más. No obstante, dado que una vez tratado el VHC la reinfección es posible, se ha alertado sobre la existencia de aumento de casos de hepatitis aguda C en pacientes VIH, sobre todo en áreas urbanas en hombres que tienen relaciones sexuales de riesgo con hombres. En un estudio español reciente, un 37% de la población infectada por el VIH presentó anticuerpos frente al VHC, mientras que la prevalencia de infección activa fue del 22%. También se han comunicado brotes de hepatitis aguda A de transmisión sexual, fundamentalmente en hombres que tienen sexo con hombres. La incidencia de hepatocarcinoma ha aumentado en los pacientes VIH en los últimos años en España. Los pacientes coinfectados por VHB/VIH muestran menor grado de inflamación hepática, el IFN-alfa es menos eficaz y el tratamiento de elección es tenofovir + emtricitabina o lamivudina. Los coinfectados por VHC/VIH, progresan más rápidamente a cirrosis y el tratamiento de elección es en general el mismo que en infectados solo por VHC. La enfermedad hepatobiliar (estenosis papilar, colangitis esclerosante) aparece en el contexto de criptosporidiasis, infección por CMV y sarcoma de Kaposi. Neurológicas Meningitis aséptica x VIH Se ve fundamentalmente en el contexto de la primoinfección (5-10% de los casos), pudiendo ser por tanto negativa la serología VIH, debiendo realizarse ante la sospecha otras técnicas diagnósticas como PCR o antígeno p24. La afectación de pares craneales (V, VII y VIII) es más frecuente que en otras meningitis virales. Meningitis criptocócica Cryptococcus neoformans es una levadura encapsulada, siendo la causa más frecuente de meningitis oportunista en el paciente VIH; el cuadro se presenta habitualmente cuando la cifra de CD4 es inferior a 100/μl. La primoinfección ocurre por inhalación, y se produce una diseminación hematógena a múltiples órganos, especialmente el SNC (la patogenia es análoga a la de la TBC).
