¡Descarga Que son las Cefalosporinas y para que nos sirven y donde las podemos utilizar y más Monografías, Ensayos en PDF de Derecho solo en Docsity!
40 ACTA MEDICA 1998;8(1):40-
Cefalosporinas
Dr. RENÉ ZAMORA MARÍN,^1 Dr. ALEJANDRO AREU REGATEIRO,^2 Dr. JOSÉ GUNDIÁN,^2 DR.RUBÉN MANRESA,^2 Dra. JULIETA SÁNCHEZ 3 Y RAFAEL MORALES SIRGADO^2
RESUMEN Se hace una revisión actualizada de este grupo de bactalactámicos, se especifican sus propiedades farmacológicas y espectro de actividad antimicrobiana, por generaciones se hace especial referencia a los componentes más representativos de la tercera y cuarta generaciones, así como a las nuevas combinaciones con inhibidores de betalactamasas que amplían las posibilidades de estos antibacterianos. Descriptores DeCS: CEFALOSPORINAS; CEFUROXIMA; CEFTRIAXONA; CEFTAZIDIMA; CEFTIZOXIMA.
(^1) Especialista de II Grado en Medicina Interna. Médico Intensivista. Asistente. (^2) Especialista de I Grado en Medicina Interna. Médico Intensivista. (^3) Especialista de I Grado en Medicina Interna. Máster en Infectología.
HISTORIA
En el año 1945 el doctor Giusseppe Brotzu relacio- nó la buena salud de los bañistas de las aguas contami- nadas del golfo de Cagliari en la costa sur de Cerdeña con la acción de ciertos microorganismos productores de antimicrobianos, posteriormente (1948) aisló el hon- go Cephalosporiun Acremonium , el cual constituyó la fuente de 3 cefalosporinas: cefalosporina C, P y N res- pectivamente. Desde la comercialización de la cefalotina en el año 1962 las cefalosporinas han ascendido a una posición de distinción en el mundo de los antibióticos. La modifica- ción de las cadenas laterales fijas al núcleo de la cefalosporina ha producido una extraordinaria prolifera- ción de nuevos compuestos para uso clínico, y ha llega- do a adquirir gran importancia en el tratamiento de las infecciones bacterianas por su relativa baja toxicidad, amplio espectro antibacteriano, actividad bactericida y actividad frente a betalactamasas.
ESTRUCTURA QUÍMICA
Con el aislamiento del núcleo activo de las cefa- losporinas, el ácido 7-aminocefalosporánico y con el agregado de cadenas laterales fue posible producir com-
puestos semisintéticos de actividad antibacteriana mu- cho mayor que la sustancia madre. Estos compuestos que contienen el ácido 7-aminocefalosporánico son relativamemnte estables en medio ácido diluido y suma- mente resistente a las penicilinasas, cualquiera que sea la índole de sus cadenas laterales. Las modificaciones en la posición 7 del anillo betalactámico alteran la actividad antibacteriana, y las sustituciones en la posición 3 del anillo de dihidrotiazina se asocian con cambios en el metabolismo y propieda- des farmacocinéticas de las drogas. 1 Como ejemplo de lo escrito anteriormente tenemos que la presencia de un grupo iminometoxi en la posi- ción 7 como se encuentra en la cefuroxima, cefotaxima, ceftizocima y ceftriazona confieren mayor estabilidad betalactámica con alguna pérdida de la actividad frente a grampositivos;^2 la ceftazidima tiene un grupo pro- pilcarboxil en este sitio que produce mayor actividad fren- te a la Pseudomona pero reduce en grado mínimo su actividad contra microorganismos grampositivos. 3 La cefoxitina y el cefotetán se distinguen por la pre- sencia de un grupo metoxi en la posición 7 que al hablar en sentido estricto las identifica como cefamicinas, este grupo confiere resistencia a las betalactamasas de los gérmenes gramnegativos, aunque reduce la afinidad por las proteínas fijadoras de penicilinas.^4
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El ceftriaxone tiene una semidesintegración poco común relacionada con la presencia de una triacina en la posición 3.^5 La cefalotina, cefapirina y cefotaxima se convierten en derivados desacetilados debido a que com- parten un grupo acetoxi en dicha localización. 6 La hipoprotombinemia y las reacciones similares a disulfirán se deben a la presencia de un grupo metiltiotetrazol en la posición 3 de cefamandol, cefotetán, cefoperazona y moxalactán. 7
MECANISMOS DE ACCIÓN
Las cefalosporinas pueden llegar a matar a las bac- terias susceptibles y aunque su mecanismo de acción aún no se conoce completamente, existen conocimien- tos que permiten conocer el fenómeno básico. 8- Las paredes celulares de las bacterias son esencia- les para su crecimiento y desarrollo y el peptidoglicán es un componente heteropolimérico de dicha pared que asegura estabilidad mecánica rígida en virtud de su es- tructura de enrejado con abundantes uniones cruzadas, las cuales tienen características individuales para cada microorganismo; la biosíntesis del peptidoglicán involucra unas 30 enzimas y pueden considerarse 3 etapas, la ter- cera etapa o etapa de transpeptidación es la que ocurre por fuera de la membrana celular y produce el entrecru- zamiento completo entre las 2 cadenas donde actúan los betalactámicos, e inhiben la enzima transpeptidasa en- cargada de este proceso y que inician los eventos que llevan a la lisis y muerte bacteriana. 9- Recientemente se han revelado en la membrana citoplasmática de las bacterias, múltiples proteínas, a las cuales se unen los betalactámicos específicamente por enlaces covalentes, éstas se han dominado proteínas de unión a las penicillinas; varían de una especie bacteriana a otra y se clasifican de acuerdo con su número y peso molecular. Algunas de ellas parecen tener actividad transpeptidasa. Se han observado cambios morfológicos, tales como la formación de esferoblastos osmóticamente estables, protoblastos y formas filamentosas no tabicadas donde se encuentra inhibida la división celular inducida por betalactámicos. 10, Su eficacia se relaciona más con el tiempo de ac- tuación que con la concentración en el medio activo, son bactericidas de efecto lento sólo en fase de crecimiento bacteriano. Su efecto bactericida máximo es a concen- traciones 4 veces superiores a la concentración inhibitoria mínima. El efecto posantibiótico dura aproximadamente
2 horas frente a cocos grampositivos, y es menor o inexistente ante los cocos gramnegativos. 12
RESISTENCIA MICROBIANA
El microorganismo puede ser intrínsecamente re- sistente debido a diferencias estructurales en las enzimas que son los objetivos de estas drogas; una especie sen- sible puede adquirir este tipo de resistencia por muta- ción, aunque este mecanismo es poco relevante en el caso de los antibióticos betalactámicos. Otro mecanismo de resistencia es la no llegada del antimicrobiano a su sitio de acción. En el caso de las bacterias gramnegativas su estructura superficial es compleja y la membrana interna está cubierta por la membrana externa, lipopolisacáridos y la cápsula; la membrana externa funciona como una barrera impene- trable para ciertos antimicrobianos hidrófilos. Las betalactamasas son incapaces de inactivar algunos de estos antimicrobianos y pueden estar en grandes canti- dades como ocurrre con los gérmenes grampositivos. En las bacterias gramnegativas las betalactamasas es- tán en cantidades más reducidas, pero situadas entre la membrana celular interna y externa y el lugar de sínte- sis está en la parte externa de la membrana celular in- terna y su situación resulta estratégica pues protege de forma máxima dicho microorganismo.9- Las diferentes cefalosporinas varían en susceptibi- lidad a las betalactamasas producidas por diferentes especies bacterianas.
EFECTOS SECUNDARIOS
DE LAS CEFALOSPORINAS
CLÍNICOS
Tromboflebitis (1 %). Dolor en el lugar de la inyec- ción intramuscular. Náuseas, vómitos y dolor abdominal (3 %) con los preparados orales. Diarrea inespecífica o por Clostridium difficile. Las cefalosporinas pa- renterales se excretan por la bilis (cefoperazona; ceftriaxona; moxalactán ); causa diarrea en el 2 % de los casos; la ceftriaxona puede originar la aparición de barro biliar. Reacciones de hipersensibilidad (2 %): prurito, exan- tema; anafilaxia, fiebre, enfermedad del suero, adenopatías. La incidencia es inferior a la observada con penicilina; alrededor del 10 % de pacientes alérgicos a la penicilina presenta alergia a las cefalosporinas. No
CEFALOSPORINAS
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Pico sérico: 64 mg/L con 1 g IM, 180 mg/L con 1g EV Vida media: 1,8 h Fijación proteica: 80 % Eliminación renal en el 95 % (FG-ST), concentración urinaria pico superior a 2 g/L con 1 g EV. Eliminación biliar 0,2 % concentración biliar 0,2 %, con- centración de 100 mg/L con 1 g IM. Dosis en situaciones especiales: en la insuficiencia renal con filtrado glomerular > 50 sin cambio. Filtrado glomerular 10 - 50: 0,5 1 g/8-12 h Filtrado glomerular < 10:05-1 g/día Insuficiencia hepática sin cambio: Embarazo: probablemente segura Lactancia: se puede emplear Interacción con otros fármacos y efectos secundarios: ver comentarios generales. Incompatibilidades: en la misma solución con aminoglucósidos, eritromicina, cimetidina, teofilina y metilprednisolona. Otro antimicrobiano perteneciente a este grupo utilizado en nuestro medio es la cefalexina. Su fórmula química C16 H17 N3 O4 S; H2O. Espectro: parecido al de la cefazolina pero con CIM frente a cocos grampositivos y bacilos gramnegativos alrededor de cuatro veces superior, es decir menos activa. Dosis y parámetros farmacocinéticos. Dosis del adulto: 1 a 2 g c/4 - 6 h EV biodisponibilidad 90 %. Dosis del niño: 25 a 50mg x kg/día oral en 4 dosis. Pico sérico: 18 mg/L con 0,5 x vía oral, 15 mg/L con 1 g IM o 70 mg/L con 1g EV. Vida media 0,9 h. Fijación proteica 10 %. Eliminación renal > 90 %. Concentración urinaria pico de 0,5 - 1 g/L con 0,5 g por vía oral. Eliminación biliar 0,5 %. Concentración de 15 a 90 mg/ L con 0,5 g oral. Dosis en situaciones especiales: Insuficiencia renal: filtrado glomerular > 50 sin cambio. Insuficiencia renal: 10-50: 0,5 g c/8 h Insuficiencia renal: < 10: 0,5 g c/12 h Insuficiencia hepática sin cambio Embarazo: probablemente segura. Lactancia puede emplearse. Interacción con otros fármacos y efectos secundarios: ver comentarios generales.
CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA
GENERACIÓN
Se incluyen los siguientes compuestos:
- Cefuroxima
- Cefamandol
- Cefonicida
- Ceforanida
- Cefoxitina
- Cefotetán
- Cefmetazola
- Cefaclor
- Axetil cefuroxima
El cefaclor y la axetil cefuroxima aparecen como compuestos o preparados orales. El cefotetán y la cefoxitina (de la segunda generación) y el moxalactam (de la tercera generación) no son verdaderas cefalosporinas, son las llamadas cefamicinas que se ca- racterizan por tener un grupo metoxi en la posición 7.^4
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Son activas contra los gérmenes que cubren la pri- mera generación de cefalosporinas, pero además, am- plían su espectro contra los gérmenes gramnegativos y algunos anaerobios. Proteus indol positivo, Klebsiella y Enterobacter sp , son sensibles a los compuestos de esta generación. El cefamandol, cefuroxima, cefomicid y el cefaclor son eficaces contra M. Catarrhalis y H. Influenzae , inclu- ye las cepas de este último productoras de betalac- tamasas.23-25^ La cefoxitina y cefotetán tienen muy bue- na actividad antianaerobia, incluye al bacteroides fragilis (80-90 % de las cepas son sensibles). No ocu- rre así frente a Enterobacter y H. Influenzae. De for- ma general las cefalosporinas de segunda generación son poco activas frente a Serratia , Pseudomona sp y Enterococos. 12 La cefuroxima constituye el único de estos medica- mentos que es capaz de atravesar la barrera hema- toencefálica en cantidades suficientes para ser útil.
CEFUROXIMA
De las cefalosporinas de segunda generación cons- tituye el compuesto más utilizado en la práctica médica. Tiene el mismo espectro de actividad que la cefazolina, pero es mucho más estable frente a betalactamasas.23-
CEFALOSPORINAS
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LA CEFUROXIMA
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- Vida media de eliminación sérica de 80 minutos (pro- longada) lo que permite utilizar intervalos de dosis de 8 a 12 horas.
- Penetra el LCR.
- Da cobertura contra los principales patógenos que cau- san infecciones posquirúrgicas: Stafilococos aureus, Stafilococos epidermidis, Streptococos piogenes, Streptococos del grupo B, E. Coli, Klebsiella pneumoniae y Proteus mirabilis.
- Fijación proteica ideal (33 %): sólo la parte libre del antibiótico (no fijada) es capaz de ejecutar la activi- dad antibacteriana, por lo tanto tiene el 67 % con ca- pacidad de actuar.
- Magnífica penetración a los tejidos.
- Otros gérmenes sensibles a la cefuroxima son: Salmonella typhi, Shigella, Neisseria gonorrhoeae, Bordetella pertussi.
CEFUROXIMA COMO PROFILAXIS
Después de la cefazolina, la cefuroxima constituye dentro de la familia de las cefalosporinas el medica- mento más utilizado en la profilaxis quirúrgica. Cirugía cardiovascular: el Instituto de Cardiología de Houston, Texas, realizó un estudio comparativo con cefuroxima cefamandol y cefazolina. Los 3 medicamen- tos fueron efectivos como profilaxis, pero la cefuroxima tuvo mayor actividad contra gérmenes gramnegativos de los aparatos respiratorio y genitourinario. Dosis: se administran 5 dosis de 1,5 g de cefuroxima EV, 30 minutos antes de la operación, después cada 12 h en el posoperatorio hasta las 48 horas. Ortopedia: el uso profiláctico de la cefuroxima en la cirugía ortopédica ha disminuido el índice de infeccio- nes profundas tardías, además, se puede utilizar de for- ma sistémica o en el cemento para huesos en la artroplastia. Dosis recomendada: 1,5 g EV en la inducción anestésica, continuar con: 750 mg IM a las 6 y 12 horas después de la intervención quirúrgica. Cirugía biliar: Se ha demostrado la reducción del ín- dice de sepsis de la herida quirúrgica en la cirugía biliar electiva al utilizar 1,5 g de cefuroxima durante la induc- ción anestésica.
LAS CEFALOSPORINAS DE TERCERA
Y CUARTA GENERACIÓN
Estas cefalosporinas poseen indudables ventajas sobre las anteriormente señaladas, aunque en su estructu-
ra bioquímica se diferencian poco pues poseen el mismo núcleo cefalosporánico que las de primera y segunda generación. Es un error pensar que por ser de genera- ciones más recientes son mejores que las anteriores; más bien consideramos que cada una de ellas se en- cuentran recomendadas en una línea específica de ac- ción, ya que por sólo citar un ejemplo, la cefazolina pro- bablemente constituya un medicamento de elección en pacientes ancianos, que no poseen gran daño renal, pero que tienen una sepsis respiratoria injertada en un pul- món ya dañado con una insuficiencia respiratoria cróni- ca de tipo mixta. Sin embargo, aun cuando lo mencionado es cierto, no cabe duda señalar que las cefalosporinas de esta lla- mada tercera generación constituyen una verdadera re- volución dentro del arsenal terapéutico de estos últimos años, sus propiedades farmacocinéticas y su espectro antimicrobiano así lo confirman, su vida media prolon- gada de hasta 36 h con concentraciones óptimas en san- gre, la posibilidad de administración por vía parenteral (EV o IM), así como su amplio poder bactericida (más activo frente a cocos grampositivos, mayor acción fren- te a bacterias gramnegativas y acción contra gérmenes anaerobios) son características que ofrecen al médico una nueva alternativa terapéutica.26- Es importante destacar la capacidad de difusión de estas drogas, tanto en tejidos blandos como óseos, interactuando además, a nivel de la barrera hematoencefálica en caso de sepsis de sistema nervio- so central. 27, A continuación se mencionan sus propiedades más significativas:
- Son muy activas y útiles en lass infecciones no- socomiales, sobre todo contra los gérmenes del tipo de la Klebsiella pneumoniae.
- Se utilizan ampliamente en los posoperatorios, fun- damentalmente en los pacientes complicados con peritonitis (con reintervenciones programadas o ab- domen abierto).
- Se utiliza con frecuencia y aún con buenos resulta- dos en la cirugía cardiovascular.
- Es de amplia utilización en inflamaciones pélvicas o en pacientes ginecoobstétricas con dramas intraabdominales.
- Es un medicamento de elección en las infestaciones nosocomiales que ocurren por la vía de la cateterización venocentral.
- Se puede utilizar con muy buenos resultados en las septicemias.
R. ZAMORA MARÍN et al.
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CEFALOSPORINAS DE CUARTA
GENERACIÓN
En los últimos años ha surgido una cuarta genera- ción de cefalosporinas que aportan las siguientes venta- jas terapéuticas:
- Grupo betalactámico mucho más estable.
- Mayor resistencia a betalactamasas.
- Mayor penetración celular.
- Más activa contra gérmenes anaerobios.
- Mayor acción antipseudomona.
- Penetra más del 90 % en tejidos no especializados y en tejidos especializados entre el 30 y el 90 %.
Las más utilizadas en el mercado son
- Cefadizima.
- Cefpiroma.
- Cefepime.
- Cefquinona.
De ellas el cefepime es el que ha gozado de mayor aceptación y utilidad en el tratamiento de sepsis polimicrobianas, donde se incluyen naturalmente gérme- nes anaeróbicos. 32- Algunas de estas cefalosporinas de cuarta genera- ción han sido combinadas con inhibidores de betalactamasas como el tazobactán, lo que se traduce en una mayor estabilidad frente a los gérmenes capaces de producir estas enzimas y ampliar su cobertura antimicrobiana contra grampositivos, gramnegativos, también enterobacterias y anaerobios. Estos compues- tos son: cefpiroma + tazobactam y cefquinona + tazo- bactam. Para finalizar una última consideración. No siempre lo último es lo mejor, deseamos expresar con esta frase que el médico novel tiene con demasiada frecuencia la tentación de utilizar lo último de la farmacopea, o bien lo más novedoso publicado en la actualidad científica más sofisticada,. Esto realmente es un error. Volva- mos a la vieja política de la antibioticoterapia y ten- gamos presente que siempre es preciso una utilización racional y paulatina de los antibióticos para que no se cree una resistencia intrahospitalaria difícil de franquear. El mejor antibiótico no es el más novedoso, sino el que más se ajuste a las expectativas y necesidades de un determinado paciente, en un momento de su evolu- ción. Las cefalosporinas no están exentas de esta regla de oro.
SUMMARY
We made an up-to-date review of betalactamics as well as an specification of its pharmacological properties, and antimicrobial activity spectrum by generations. Special reference to compounds more representatives of the third, and fourth generations, as well as to new combinations with betalactamases inhibitors extending likelihoods of theses antibacterial agents. Subject headings: CEPHALOSPORINS; CEFUROXIME; CEF- TRIAXONE; CEFTAZIDIME; CEFTIZOXIME.
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Recibido: 18 de septiembre de 1997. Aprobado: 11 de noviembre de
- Dr. René Zamora Marín. Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras”. San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.
CEFALOSPORINAS
