¡Descarga METABOLISMO DE TRIGLICERIDOS y más Apuntes en PDF de Química solo en Docsity!
M e t a b o l i s m o d e t r i g l i c e r i d o s
Glicerol con tres alcoholes esterificados con ácidos grasos= TAG. Lipólisis es la hidrolisis de estos TAG, en unión esteres entre glicerol y ácidos grasos. Glicerol libre y tres ácidos grasos. Lipolisis no es lo mismo que beta oxidación. Lipólisis ocurre en luz intestinal en donde los lípidos que consumimos son sustrato de la lipasa pancreática en un proceso que libera ácidos grasos y glicerol que se da después de la ingesta.
A nivel intestino (luz intestinal), los TAG son hidrolizados por la enzima lipasa pancreática en AG y 2-MonoAG. A nivel del plasma , los TAG que se encuentran dentro de lipoproteínas son hidrolizados por LPL lipoproteína lipasa en AG y glicerol. A nivel del hígado hay una lipasa hepática que hidroliza TAG en AG y glicerol. A nivel del tejido adiposo , los adipocitos tienen la LHS lipasa hormona sensible que cataliza la lipolisis también para dar ácidos grasos y glicerol. Lipolisis en adipocitos cuando hay ayuno y necesidad de ácidos grasos como fuente de energía.
Destino de los productos
En adipocitos se generan ácidos grasos y glicerol que se vuelcan a circulación. Glicerol es hidrofílico circula libre y se usa en el hígado. Si hablamos de lipólisis en tejido adiposo durante ayuno, debido a que se necesita energía, en hígado se utiliza el glicerol producido para la glucogenogénesis porque es un sustrato gluconeogénico. Los ácidos grasos se encuentran unidos a albumina que transporta moléculas hidrofóbicas pequeñas. Los ácidos grasos libres producidos por la LHS unidos a albúmina, llegan a tejido, por ejemplo en musculo esquelético y cardiaco son captados para someterse a proceso beta oxidación en el que el ácido graso se degrada dando ATP, CO2 y H2O. Esa es la oxidación completa de un ácido graso.
Los TAG deben ser hidrolizados antes de su utilización por tejidos mediante lipasas intracelulares. Los productos formados (glicerol y AG) se liberan a la sangre. El glicerol del plasma es tomado por el hígado (sustrato gluconeogénico entra a la vía de la gluconeogénesis). Los AG circulan unidos a albúmina y son oxidados en los tejidos.
Regulación
Cuando no hay consumo de alimento, la hormona que señaliza es el glucagón, las catecolaminas mediadores del estrés, ACTH mediadora del estrés crónico, glucocorticoides, GH. Todas estas señales indican que hay que estimular la lipolisis , la regulable es la enzima LHS lipasa hormona sensible que puede estar en estado defosforilado (inactiva) y fosforilado (activa). Glucagón, ACTH, catecolaminas, GH mismo tipo de receptor de membrana 7TM.
Al unirse el glucagón por ejemplo al receptor de membrana 7TMS genera cambios en receptor que interactúa con proteína Gs que está unida a GTP y lo convertirá en ATP, para estimular a la adenilato ciclasa que produce AMP cíclico que activará a la PKA proteína quinasa dependiente de AMPc. Sabemos que el AMPc es regulador alosterico de la PKA que cuenta con 4 subunidades inactivas que
se activan con la unión del AMPc a la subunidades regulatorias, que hacen que las 2 subunidades catalíticas se separen y activen para que entonces esta PKA catalice la fosforilación de la LSH lipasa hormona sensible activándola. De esta manera, se desencadena la lipolisis, es decir la degradación de triglicéridos que finalmente tendrá como productos ácidos grasos libres y glicerol.
La señal fue ayuno, hipoglucemia, glucagón producida por células beta del páncreas, no habrá producción de insulina o está disminuirá. No hay glucosa para usar como fuente de energía pero si TAG. LHS actua sobre TAG que están en la gota lipídica. La gota tiene perilipinas (proteína presente en adipocitos que forma una monocapa junto a la vimentina que rodea las gotas lipídicas de los adipocitos) que generan interfase necesaria para que haya algo hidrofóbico adentro y medio hidrofílico afuera. Esas perilipinas son anfipáticas, son fosforilables y le genera laxitud a la superficie, hacen algo compacto por lo que la LHS por más que este inactiva no puede acceder al sustrato que son los TAG. Una vez que se activa LSH, debe acceder a sustrato, y se relajan la perilipinas. (Fosforilación de LSH y también de perilipinas por parte de la PKA).
Cuando la ingesta supera las necesidades energéticas, el exceso se almacena como reserva en forma de triglicéridos. Los restos de acetil-CoA provenientes de la degradación de glucosa o de las cadenas carbonadas de algunos aa pueden utilizarse para sintetizar nuevos ACIDOS GRASOS. Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como grasa de depósito. La síntesis de ácidos grasos de hasta 16C ocurre en el citoplasma y se conoce como SINTESIS DE NOVO. La elongación de ácidos grasos preexistentes se realiza en las mitocondrias.
¿Qué hacia la insulina para captarla en el tejido adiposo? Transportadores de glucosa en intestino GLUT2 y GLUT4 en tejido adiposo y muscular. En el tejido adiposo se exponen los transportadores cuando hay insulina, post ingesta habiendo insulina se exponen transportadores en la membrana de los adipocitos que captan glucosa, al captarla esta aporta glicerol fosfato para que pos ingesta haya síntesis de TAG.
En el hígado se necesita glucosa para sintetizar ATP, en tejido adiposo se necesita captar glucosa. Estos mecanismos están mediados por la hormona insulina, aumenta glucolisis porque aumentó sustrato, el intermediario de la glucolisis se deriva a la síntesis de glicerol -3- fosfato llevando a la síntesis de TAG. Recordar que en tejido adiposo que no tienen la enzima que fosforila, es decir la glucosa quinasa. El hígado la tiene pero también puede fosforilar al glicerol a partir del intermediario de la glucolisis, dihidroxiacetona fosfato.
Una vez sintetizado el ácido fosfatidico este pierde grupo fosfato para dar triglicérido. Si no se pierde el grupo fosfato y se incorpora colina o etanol amina aparecerá el fosfolípido, esta es la vía de síntesis de los fosfolípidos de membrana. Si TAG se sintetizó en el tejido adiposo queda dentro de los adipocitos formando gota lipídica (almacenamiento), mientras que en el hígado se empaqueta en VLDL y se libera a circulación por los hepatocitos y en el intestino es liberado a circulación por los enterocitos en forma de quilomicrón.
Los AG salen del tejido adiposo, llegan al músculo, entran y este los usa como fuente de energía. Ejemplo con el ácido palmítico. El proceso de beta oxidación es repetido, separando unidades de dos carbonos por cada vuelta de beta oxidación que ocurre en forma de acetil-CoA. En este proceso de degradación ocurre oxidación de todo el esqueleto de carbono. Simultáneamente hay reducción de NADH y FADH. La beta oxidación de ácidos grasos es el paso previo para que llegue el acetil-CoA al estado 2 en donde tiene lugar el ciclo de Krebs y, luego, al estado 3 que implica la trasferencia de electrones en la cadena.
-oxidación de ácidos grasos
Metabolismo aeróbico, en ausencia de oxigeno no ocurre. Lo hace el ejercicio cuando es aeróbico. No lo hace el glóbulo rojo porque usa glucosa. Para que haya beta oxidación debe haber oxidación del ácido graso que también requiere energía (debe activarse para luego desencadenar producción de energía), se debe transporta dentro de la mitocondria que es en donde ocurre la oxidación, en la matriz mitocondrial AG se oxida a acetil-CoA.
Ocurre en tejidos como: hígado, músculo esquelético, corazón, riñón, tejido adiposo.
Antes debe ocurrir:
- Activación citosólica del ácido graso (requiere energía en forma de ATP). 2. Transporte al interior de la mitocondria.
Luego:
- Oxidación en la matriz mitocondrial a acetil-CoA (beta-oxidación).
- Oxidación del acetil-CoA a CO2 en el ciclo de Krebs.
Activación y transporte de ácidos grasos:
Ocurre asociado y del lado citosólico de RE, MME (Membrana Mitocondrial Externa) y peroxisomas. La reacción es catalizada por la tioquinasa o acil-CoA sintetasa , esta requiere ATP que se transformara en AMP y pirofosfato. El pirofosfato es hidrolizado por una pirofosfatasa (esto hace que la reacción sea irreversible).
En este caso el palmitato (ácido graso) se convierte en palmitoil-CoA (ácido graso-CoA) con la ayuda de la enzima tioquinasa o acil- CoA sintetasa.
Una vez activado, es decir transformado a acil-CoA, este debe entrar a la mitocondria, pero la membrana mitocondrial es impermeable al acil-CoA por ende debe ingresar en forma de carnitina , puesto que sí hay transportadores de esta. Para ingresar lo hace en forma de CARNITINA, es decir como acil-carnitina y la enzima que cataliza la incorporación de carnitina, es la carnitina-acil transferasa I (CAT I o CPT I). Una vez dentro de la matriz mitocondrial este derivado de carnitina, se une a coenzima-A y carnitina- acil transferasa II (CAT II o CPT II) para dar el acil-CoA que se había formado previamente en el citosol y carnitina (que vuelve a salir de la matriz mitocondrial para ser utilizada nuevamente).
Lo relevante de la vía es el paso limitante de velocidad dado por la entrada del ácido graso a la mitocondria en el que interviene la carnitina, que frena o acelera la -oxidación. La enzima carnitina-acil transferasa I CAT 1 es la regulable por el regulador alosterico malonil-CoA (primer intermediario de la síntesis de AG), si hay altas concentraciones de este regulador, se inhibe el transporte de ácidos grasos a la mitocondria, es decir el transportador carnitina-acil transferasa I, y no ocurre la -oxidación. Todo esto se llama lanzadera de carnitina.
-Oxidación:
- Ocurre dentro de la mitocondria. Comprende la oxidación de carbono de AG, sobre este carbono se oxida, se rompe unión C-C, para volver a generar AG de dos C más corto, un acetil-CoA. Los AG son procesados en 4 etapas que ocurren cíclicamente, se remueven dos C por ciclo en forma de acetil-CoA que entra en el ciclo de Krebs para producir energía. Además se obtiene 4 ATP por ciclo de - oxidación. -oxidación implica generar doble enlace q se hidrata para dar oxidrilo, q se oxida a cetona y esta hace susceptible la unión C-C a una ruptura.
Acilgraso-CoAenoil-CoA hidroxiacil-CoA cetoacil-CoAacilgraso-CoA (2C más corto)
Son 4 reacciones catalizadas por enzimas:
1) La acil graso-CoA deshidrogenasa genera un doble enlace entre los átomos de carbono y dando lugar a un trans-^2 -enoil-CoA (los AG insaturados naturales son cis, este es trans). FAD es el aceptor de electrones.
2) La enoil-CoA-hidratasa adiciona agua al doble enlace de la trans-^2 -enoil-CoA y se forma la L--hidroxiacil-CoA.
3) Se deshidrogena la L--hidroxiacil-CoA para formar -cetoacil-CoA por acción de la -hidroxiacil- CoA deshidrogenasa. NAD es el aceptor de e-. La enzima -hidroxiacil- CoA deshidrogenasa se inhibe cuando aumenta la relación NADH/NAD+.
2 -Síntesis de AG por secuencia de 4 reacciones catalizadas por el complejo ácido graso sintasa.
El poder reductor es aportado por NADPH obtenido de la vía de las pentosas y de la reacción de la enzima málica en el citosol.
Lanzadera del citrato: transporte de acetil-CoA vía citrato al citosol para la síntesis de AG
Acetil-CoA mitocondrial se produce por oxidación de piruvato (proveniente de la oxidación de la glucosa) y de aa. El acetil-CoA junto con el oxalacetato se condensan (liberan CoA) por acción del citrato sintasa , obteniendo citrato que puede salir al citosol a través de transportador de tricarboxilato. En el citosol por acción de ATP-citrato liasa se vuelve a obtener acetil-CoA (precursor síntesis de AG ) y oxalacetato, este paso requiere ATP y CoA. El oxalacetato por acción de malato deshidrogenasa pasa a malato este puede entrar nuevamente a la mitocondria a través del transportador malato o puede pasar a piruvato por acción del enzima málico. El piruvato ingresa a la mitocondria a través de un transportador de piruvato. En esta lanzadera hay un NADH en citosol y NADH en mitocondria. Y enzima málica que cataliza la transformación de malato en piruvato, de manera simultánea se produce NADPH que se necesita para la síntesis de AG.
Conversión de ACETIL-CoA en MALONIL-CoA:
La carboxilación de la acetil-CoA para formar malonil-CoA (forma activa) es catalizada por la acetil-CoA carboxilasa (ACC) y requiere CO2 (dado por bicarbonato), ATP y biotina (cofactor).La formación de malonil-CoA es el paso regulable y limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos grasos. La acetil-CoA carboxilasa regula la enzima de todos los ácidos grasos.
- Regulación a corto plazo ACC: el citrato es regulador alosterico positivo de esta enzima. El citrato se transforma a acetil-CoA por acción de la enzima citrato liasa , pero a la vez estimula alostéricamente a la enzima ACC. Cuando existe un aumento en las cc mitocondriales de acetil-CoA y ATP, el citrato se transporta fuera de la mitocondria en donde se convierte tanto en precursor de acetil-CoA citosólico como en una señal alostérica para la activación de la ACC. Al mismo tiempo, el citrato inhibe la actividad de la FFQ I, reduciendo de esta manera el flujo de carbono a través de la glucólisis. El glucagón/adrenalina la regula por fosforilación (fosforilada la ACC es inactiva), la va a inhibir porque no tiene que haber síntesis de ácido, en el proceso de ayuno queremos degradar. La insulina la induce, es decir es fosforilada (forma activa) aumenta la cantidad de enzima presente en la célula, por regulación covalente y regulación génica por insulina. Otro regulador alostérico negativo de la ACC es el acil-CoA (el producto final de la vía, en este caso el palmitoil-CoA).
- Regulación a largo plazo ACC : la ingestión prolongada de una dieta que contenga excesivas calorías (especialmente las dietas ricas en hidratos de carbono) estimula la síntesis de ACC, aumentando de este modo también la síntesis de ácidos grasos. A la inversa, una dieta pobre en calorías o rica en grasa disminuye la síntesis de ácidos grasos por reducción de la síntesis de ACC.
ÁCIDO GRASO SINTASA (FAS): Enzima con múltiples dominios con diferentes funciones enzimáticas, actúan dos moles AG sintasa en paralelo. Sintetiza el ácido graso palmítico a partir de acetil-CoA y malonil-CoA y en presencia de NADPH, en un proceso que involucra siete reacciones enzimáticas, para lo que la enzima presenta siete centros catalíticos, y la presencia de una proteína portadora de acilos (ACP), que transporta el sustrato entre los diferentes centros catalíticos de la enzima.
Primer dominio: responsable del ingreso de los sustratos y unidad de condensación. Comprende las enzimas:
Segundo dominio: unidad de reducción. Comprende 4 enzimas entre ellas ACP.
Tercer dominio: situado del lado C-terminal: es el de la liberación de ácidos grasos, catalizado por la deailasa (palmitoil-transferasa en el caso del palmítico).
Balance energético de la síntesis de ácidos grasos:
Síntesis necesita ATP, se necesita proceso que aporte ATP, y proceso que aporte NADPH (de la vía de las pentosas o la parte de la lanzadera que era la enzima málica). El ATP viene de la glucolisis, necesaria para que el hígado haga síntesis de ácidos grasos pero la glucolisis va a llegar hasta piruvato, que genera acetil-CoA por la piruvato deshidrogenasa que se acumula y va a la síntesis de AG, pero en el medio se produjo ATP a través de la glucolisis. Entonces la síntesis de ácidos grasos requiere que haya glucolisis para el aporte de ATP, además se necesita el ciclo de las pentosas pero para que haya NADPH.
Biosíntesis de ácidos grasos de N° impar de C:
Si la ácido graso sintetasa utiliza: Propionil-CoA (3 átomos de C) se forman ácidos grasos de cadena impar (C17 y C18)
Biosíntesis de ácidos grasos ramificados:
Si la ácido graso sintetasa utiliza: Metil malonil-CoA se forman ácidos grasos de cadena ramificada, ya que a cualquier ácido que se le agregue le quedará un metil ramificado. Relación metil malonil-CoA/malonil-CoA aumentada, mayor síntesis de ácidos grasos de cadena ramificada.
Biosíntesis de ácidos grasos de mayor N° de C:
El resultado de estas siete etapas es la producción de un compuesto de 4 carbonos (butirilo) cuyos 3 carbonos terminales están completamente saturados y que permanece unido al dominio ACP. Estas siete etapas se repiten , comenzando con la transferencia de la cadena de butirilo desde la ACP al residuo de cisteína [2], la unión de una molécula de malonato a la ACP [3] y la condensación de las 2 moléculas con la liberación de CO2 [4]. A continuación, el grupo carbonilo en el carbono b (carbono 3, el tercer carbono a partir del azufre) se reduce [5], se deshidrata [6] y se reduce [7], generando hexanoil- ACP. Este ciclo de reacciones se repite otras cinco veces más, incorporando cada vez una unidad de 2 carbonos (procedente de la malonil-CoA) en el extremo carboxilo de la cadena de ácido graso creciente. Cuando el AG alcanza una longitud de 16 carbonos , el proceso sintético se termina con palmitoil-S-ACP. La palmitoil tioesterasa, la actividad catalítica final de la FAS, rompe el enlace tioéster, liberando una molécula de palmitato completamente saturada.
vía , la cetogénesis. El exceso de acetil-CoA se dirige a la formación de cuerpos cetónicos en la mitocondria. Y este proceso sintetiza a partir de acetil-CoA 3 cuerpos cetónicos: acetona , acetoacetato y -hidroxibutirato. La acetona es volátil es decir se produce y libera en respiración, el acetoacetato y -hidroxibutirato salen del hígado y se usan en tejidos extrahepáticos para dar acetil-CoA para que este entre al ciclo de Krebs y se oxide, proporcionando gran parte de la energía necesaria. Se exporta acetil-CoA en forma de cuerpo cetónicos para que se pueda obtener energía en otros tejidos como musculo esquelético y cardiaco y corteza suprarrenal.
Dos moles de acetil-CoA se condensan, reacción catalizada por tiolasa (inversa último paso de la -oxidación). El acetoacetil-CoA formado se condensa con otro acetil-CoA para formar HMG-CoA (-hidroxi--metilglutaril-CoA), la enzima que cataliza esto es HMG CoA sintetasa (se induce con el ayuno porque es el momento en el que los cuerpo cetónicos se producen, la señal es el glucagón, la falta de insulina la descomprime y aumenta la síntesis de estos cuerpos cetónicos). Luego HMG-CoA se rompe formando acetoacetato libre y acetil-CoA.
El acetoacetato en el hígado sufre dos procesos : decarboxilacion por enzima acetoacetato decarboxilasa , pérdida espontanea de C, para dar acetona o puede sufrir reducción reversible de acetona a alcohol, por enzima -hidroxibutirato deshidrogenasa que usa NADH que se oxida a NAD para dar -hidroxibutirato. El hígado genera compuestos que en los tejidos dan acetil- CoA pero además libera -hidroxibutirato que está más reducido que el acetoacetato. El -hidroxibutirato es más oxidable, produce más energía.
La cetolisis es la reconversión de los cuerpos cetónicos en acetil-CoA en los tejidos extrahepáticos, musculo esquelético y cardiaco, riñón, corteza adrenal, SNC, a partir de la llegada del -hidroxibutirato. Se regenera el acetil-CoA que estaba de más en el hígado pero acá de menos.
El -hidroxibutirato si antes se generaba por reducción, ahora por oxidación genera acetoacetato que va a dar dos moléculas de acetil- CoA en un proceso que involucra tres reacciones : una está catalizada por enzima D- -hidroxibutirato deshidrogenasa para dar acetoacetato y luego este se activa al transformarse en acetoacetilCoA por transferencia del CoA del succinil-CoA (intermediario del ciclo de Krebs) en una reacción catalizada por una enzima que no está presente en el hígado (por eso este no hace cetolisis sino que cetogenesis, no tiene la enzima de la cetolisis que tienen otros tejidos) que es la succinilCoA acetoacetatoCoA transferasa. Por acción de la tiolasa , el acetoacetil-CoA se rompe en dos moléculas de acetil-CoA que entran en el ciclo de Krebs.
D- -hidroxibutirato deshidrogenasa aporta NADH que da ATP por eso aporta más energía que la oxidación del acetoacetato. La producción y exportación de cuerpos cetónicos libera coenzima A, lo que permite la -oxidación continuada de ácidos grasos en el hígado que darán acetil-CoA. El hígado es cooperador con los demás, le sobra acetil- CoA lo manda en la forma más reducida para que el paso de oxidación se mas rendidor energéticamente en los otros tejidos, por eso le manda -hidroxibutirato.
Ayuno: En el hígado AG dan acetil-CoA, el exceso de esto da cuerpo cetónico que va a otros tejidos, todo esto simultaneo con gluconeogénesis aportando glucosa a aquel tejido que lo requiera (hepatocito genera glucosa y libera cuerpos cetónicos). La glucosa la usa el cerebro y glóbulos rojos que no tienen otra alternativa, pero el musculo y corazón pueden usar cuerpos cetónicos entonces los usan. El glóbulo rojo capta glucosa haya o no haya insulina, el músculo tiene transportadores de glucosa GLUT4 que dependen de la cc de insulina no capta glucosa por más que haya glucosa sino que usa compuestos alternativos.
Producimos cuerpos cetónicos en ayuno, en aliento es de la cetona que liberamos. A la mañana hay cc de cuerpo cetónicos más alta que dsps de comer. Los diabéticos están en constante lipólisis, -oxidación y cetogenesis porque no hay freno por parte de la insulina. Personas con DT1 no producen insulina y DT2 no responden a insulina, en cualquiera de la dos sobre todo en DT1 hay lipólisis, - oxidación y cuerpos cetónicos en exceso, ocurre cetosis: situación metabólica del organismo originada por un déficit en el aporte de carbohidratos, lo que induce el catabolismo de las grasas a fin de obtener energía, generando cuerpos cetónicos, los cuales descomponen las grasas en cadenas más cortas, generando acetoacetato que es usado como energía por el cerebro (en estados de ayuno aporta el 75% de la energía). De esta manera, el cuerpo deja de utilizar como fuente primaria de energía los glúcidos, sustituyéndolos por las grasas. La cetosis se produce en la diabetes mellitus tipo 1 por la ausencia de insulina, que impide la utilización a nivel celular de la glucosa circulante, así como en situaciones de ayuno prolongado o tras el consumo de las llamadas dietas cetogénicas.
Los cuerpos cetónicos son ácidos carboxílicos, como el lactato, cuando aparecen en circulación aporta protones, acidez, que lleva a acidosis, por eso se habla de la cetoacidósis diabética producida por cuerpos cetónicos que son compuestos ácidos. Paciente DT1 no tratado o que no está apegado al tratamiento, entra a la guardia con aumento de glucosa en sangre, cuerpo cetónico, acidosis.
