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6 6 Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM |
Artículo de revisión
El megacariocito:
una célula muy original
Adriana González-Villalvaa, Patricia Bizarro-Nevaresa, Marcela Rojas-Lemusa, Nelly López-Valdeza, Martha Ustarroz-Canoa, Fernanda Barbosa-Barrónb, Brenda García-Gila,c, Juan Carlos Albarrán-Alonsoa, Teresa I. Fortoul van der Goesa,* aDepartamento de Biología Celular. Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México. Ciudad de México, México. bFacultad de Ciencias. UNAM. Estudiante de Licenciatura en Biología. Universidad Nacional Autónoma de México. Ciudad de México, México. cPasante en Servicio Social en Investigación. Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México. Ciudad de México, México. *Correspondencia: Teresa I. Fortoul. Correo electrónico: fortoul@unam.mx Recibido: 07-julio-2018. Aceptado: 12-noviembre-2018. Resumen El megacariocito es la célula más grande de la médula ósea, por lo tanto es relativamente fácil reconocer su presencia al observar un aspirado o una biopsia de este tejido. Difiere de otras células por su tamaño, por ser poliploide y crecer por endomitosis. No hay otra célula humana que crezca así. Además, tiene funciones biológicas muy importantes. La más conocida es el dar origen a las plaquetas, que son indispen- sables para la hemostasia y la reparación de los vasos san- guíneos dañados, así como para la cicatrización de los tejidos que rodean a las heridas. Sin embargo, en los últimos años, a los megacariocitos también se les han atribuido algunas otras funciones que discutiremos en esta revisión. Palabras clave: Megacariocito, plaqueta, hemostasia, célula troncal hematopoyética (CTH), fibrosis. The megakaryocyte: a very original cell Abstract The Megakaryocyte is the biggest cell in the bone marrow; therefore, it is easy to recognize in a bone marrow aspirate. In humans, this cell differs from others because of its size, its polyploidy and because it grows by endomitosis. It is the only human cell that grows this way. In addition, the megakaryocyte has very important biological functions. Its best-known func- tion is being in charge of the production of platelets, which are essential for hemostasis, the repair of damaged blood ves- sels, and healing the tissues surrounding wounds. However, in recent years, other functions have been attributed to the megakaryocyte, which will be discussed in this review. Key words: Megakaryocyte, platelet, hemostasis, haematopoie- tic stem cell (THC), fibrosis. INTRODUCCIÓN Los megacariocitos son células que miden entre 50 y 150μm de diámetro, tienen un solo núcleo multilobulado y poliploide que puede llegar a tener hasta 64n, se dice que cada lóbulo del núcleo tiene 2n, de ahí su nombre, basado en la etimología mega ‘grande’, y karion ‘núcleo’. Tienen un proceso de crecimiento muy especial llamado endomitosis, que consiste en que la célula duplica su material genético http//dx.doi.org/10.22201/fm.24484865e.2019.62.1.
| Vol. 62, n.o^ 1, Enero-Febrero 2019^77 A. González-Villalva, P. Bizarro-Nevares, M. Rojas-Lemus et al. e inicia el proceso de mitosis, pero sin citocinesis ni cariocinesis; así, al no separarse en 2 células hijas, esta célula se hace más grande, con mayor cantidad de citoplasma y con un núcleo lobulado cada vez de mayor tamaño. Durante el crecimiento de las célu- las, también va madurando su citoplasma, es decir, se produce una gran cantidad de proteínas que son almacenadas en sus 3 tipos de gránulos, que son los que heredarán a las plaquetas: alfa o A, delta o densos y lambda o lisosomas. Finalmente, ocurrirá el proceso de desprendimiento del citoplasma para dar lugar a las plaquetas y el núcleo desnudo de los megacariocitos lo fagocitan los macrófagos de la médula ósea^1. También se ha documentado la pre- sencia de megacariocitos productores de plaquetas en el pulmón^2. UN POCO DE HISTORIA Hace poco más de cien años, las plaquetas se con- sideraban “el polvo de la sangre”. Posteriormente fueron descritas por Adisson, Osler y Hayem. En 1882, Bizzozero las llamó plaquetas y describió su adhesividad. Bizzozero también fue el primero en describir a los megacariocitos, sin embargo Howell les dio su nombre actual en 1890. James Homer Wright, utilizando la tinción nombrada como él, identificó a los megacariocitos como los precursores de las plaquetas3-5. En un principio fue difícil entender la biología de esta célula, sobre todo por la dificultad de reali- zar cultivos y analizar sus funciones, pero a partir del descubrimiento del receptor de trombopoyeti- na^6 , llamado Mpl, en 1992, y posteriormente del descubrimiento de la trombopoyetina (TPO) en 1994, por varios grupos simultáneamente7-10, se ha avanzado mucho en el descubrimiento de la biología de los megacariocitos. ¿CUÁL ES LA IMPORTANCIA DE LA TROMBOPOYETINA Y SU RECEPTOR MPL? La principal hormona reguladora de la producción plaquetaria es la TPO, que es el estímulo más po- tente para las células formadoras de colonias de me- gacariocitos, y también promueve la supervivencia y expansión de las células troncales hematopoyéticas (CTH)^11. De hecho, su receptor Mpl se encuentra presente desde la célula troncal hematopoyética hasta las plaquetas^12. La TPO se sintetiza principalmente en el hígado, y un poco menos en el riñón y en la médula ósea. Megacariocito Megacariopoyesis TPO libre MPL TPO Plaqueta Trombocitosis Megacariocito Megacariopoyesis TPO libre MPL TPO Plaqueta Trombocitopenia Figura 1. Regulación de la producción plaquetaria a través de la unión de TPO a su receptor MPL. Si hay muchas pla- quetas (trombocitosis), la TPO estará unida al receptor MPL de las plaquetas y habrá muy poca TPO libre, por lo tanto no estimulará la proliferación de megacariocitos. En el caso contrario, cuando existen pocas plaquetas (trombocitopenia), no habrá muchos receptores MPL y por lo tanto la TPO libre aumentará y podrá llegar a médula ósea a estimular la megacariopoyesis para aumentar la producción plaquetaria. http//dx.doi.org/10.22201/fm.24484865e.2019.62.1.
| Vol. 62, n.o^ 1, Enero-Febrero 2019^99 el megacarioblasto mide aproximadamente 10 μm de diámetro y tiene núcleo bilobulado; el prome- gacariocito mide de 10 a 50 μm de diámetro y su núcleo es arriñonado (su ploidía es de 4 a 8N) y el megacariocito, que mide entre 50 y 150μm de diámetro con núcleo multilobulado (este estadio de madu- ración es el más abundante y fácil de distinguir)^17 (figuras 2 y 3). Cuando la poliploidización se de- tiene, los ahora megacariocitos ya incrementaron notablemente su masa citoplásmica, la cantidad de organelos, la formación de gránulos específicos y ge- neraron al sistema de demarcación de membrana^20. Al final, reorganizan el citoesqueleto para formar largos pseudópodos llamados proplaquetas que se fragmentan y forman a las plaquetas^20. ¿CÓMO SUCEDE LA ENDOMITOSIS? El megacariocito tiene que crecer tanto debido a que entre más grande es, mayor es la cantidad de plaquetas que puede generar. Para aumentar la masa citoplásmica, la diferenciación megacariocítica tar- día cambia, de ser una mitosis clásica, al proceso de endomitosis; este proceso conduce a la formación de una célula gigante21,22. La endomitosis es el me- canismo por el cual estas células son poliploides y gigantes; se describe como un proceso mitótico “abortado” o inconcluso. El núcleo multilobulado del megacariocito es el resultado de la poliploidización por el proceso endomitótico y se explica a continuación. Los megacariocitos maduros son poliploides (4, 8, 16, 32 o 64N), lo más común es que sean 16N^22. En condiciones de mayor demanda de plaquetas, el nivel de ploidía puede ser mayor (hasta 128N). La poliploidización es un proceso indispensable para su maduración terminal. Sin embargo, existen los micro- megacariocitos (2N y 4N) que son células maduras, esto sucede en el hígado fetal y en algunas patologías^23. El aumento en el número cromosómico de cual- quier célula, es decir la poliploidización, involucra Figura 3. Fotomicrografía de un corte de bazo de ratón teñido con H-E, en la cual se observan 3 megacariocitos maduros. En el ratón, el bazo es un órgano hematopoyético postnatal. A. González-Villalva, P. Bizarro-Nevares, M. Rojas-Lemus et al. http//dx.doi.org/10.22201/fm.24484865e.2019.62.1.
1010 Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM | varias rondas sucesivas de replicación de ADN, lo que se logra por 2 mecanismos diferentes: la endo- rreplicación con endociclos (sucede en la mosca de la fruta – Drosophila –, las plantas y en el trofoblas- to) o la endomitosis^22. La diferencia entre ambos es la entrada o no a la mitosis. En el caso de los megacariocitos, los estudios confirman la entrada al proceso mitótico^21. Durante la megacariopoyesis, son los megaca- rioblastos quienes inician este proceso. Estos en- tran en mitosis, desarrollan un complejo mitótico multipolar (si es 2N, 2 polos; si es 4N, 4 polos y así sucesivamente), con segregación asimétrica de los cromosomas hacia los diferentes polos, pero sin que haya consecuencia funcional, ya que solo se forma un núcleo multilobulado^24. Los primeros estudios, sobre las diferentes etapas de esta mitosis incompleta, mostraron que hasta la anafase todo es normal, pero después se omite la telofase y la cito- cinesis^25. Otros estudios más recientes, mostraron que la endomitosis se produce por un defecto en la citocinesis y que en la transición de 2N a 4N, existe una verdadera telofase. Las 2 células hijas casi se separan con una aparente zona media normal y el surco de escisión se forma, pero el surco sufre una rápida regresión y las 2 células hijas se fusionan. Un fenómeno similar ocurre durante la transición de 4N a 8N y la ploidía aumenta, en estas células se observa que la morfología semeja los “pétalos de una rosa”. Lo anterior indica que las anormalidades en la formación del surco son importantes para entender el proceso endomitótico^26. El proceso endomitótico es más complejo que solo una citocinesis defectuosa. La citocinesis defec- tuosa concluye con la formación de células multinu- cleadas, pero en maduración de los MKs, también la cariocinesis es anormal; el núcleo es multilobu- lado porque los puentes nucleoplásmicos persisten entre los núcleos de las células hijas, estos puentes implican que los núcleos se separen de manera in- completa y cuando las células hijas se fusionan, los núcleos se fusionan también y se obtiene una célula 4N con un solo núcleo bilobulado (así se forma un megacarioblasto)^27. Conforme avanza la diferen- ciación, este proceso se repite y se van sumando lóbulos al núcleo. En todos los tipos celulares, la mitosis es un proceso que se regula exhaustivamente, con el fin de evitar que se produzcan células alteradas. Sin embargo, durante la megacariopoyesis, este proceso presenta cambios muy importantes, que terminan con la generación de células poliploides. La poliploi- dización de los megacariocitos es el resultado de la endomitosis, y la endomitosis es el resultado de la mitosis inconclusa (sin citocinesis y sin cariocinesis). Esta abismal diferencia entre la mitosis y la endo- mitosis, se explica por los factores de crecimiento a los que responde, los factores de transcripción que expresa, la ausencia, la presencia y la cantidad de ciertas proteínas. ¿POR QUÉ DEBEN SER POLIPLOIDES LOS MEGACARIOCITOS? La poliploidización es más eficiente para incremen- tar el número de plaquetas que la división celular. Los megacariocitos maduros que son 2N pueden liberar 1 o 2 plaquetas, mientras que un megacario- cito 16N dará lugar a 2,000 plaquetas, aproxima- damente. Esto significa que 3 pasos de replicación de ADN llevarán a una producción de 16 plaquetas por la vía mitótica y 2,000 por la endomitótica^20 , visto así, la importancia de la poliplodización en la diferenciación megacariocítica, salta a la vista. En el caso del ser humano, durante la vida intrauterina, los primeros megacariocitos también son diploides^28. Por lo tanto, la poliploidización de estas células no es estrictamente esencial, pero constituye una ex- celente forma de hacer la producción plaquetaria mucho más eficiente. Los megacariocitos no existen en otras especies, aparecen en los mamíferos y, en ellos, el genoma se duplica completamente en cada ronda de poliploi- dización. En este genoma los alelos permanecen funcionales con la misma distribución de hetero- cromatina. Por ejemplo, en los 16N, todos los 32 alelos están funcionando, excepto aquellos locali- zados en el cromosoma X en las hembras (Raslova et al., 2003). Esto implica que la célula tiene una actividad metabólica alta, capaz de incrementar la síntesis de proteínas y es más eficiente para resistir al estrés metabólico y genotóxico y por supuesto, a la haploinsuficiencia^29. El megacariocito http//dx.doi.org/10.22201/fm.24484865e.2019.62.1.
1212 Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM | 5-difosfato (ADP), adenosin 5-trifosfato (ATP), calcio y polifosfatos35,39. Además de estos factores, los gránulos densos contienen componentes inte- grales de membrana como la glucoproteína IIb, la glucoproteína Ib (GPIB), P-selectina y granulofisina (marcador específico de los gránulos densos)^31. En la tabla 1 se resumen los principales componentes de los gránulos de los megacariocitos y la función de cada uno de ellos. ¿CÓMO SUCEDE LA TROMBOPOYESIS? La trombopoyesis es el proceso mediante el cual se producen las plaquetas e incluye los últimos eventos de la maduración de los megacariocitos, los cuales inician la formación de proplaquetas y la liberación de las plaquetas directamente al torrente sanguíneo^12. Una vez que ocurre la megacariopoyesis y ma- duran los megacariocitos, la trombopoyesis se de- sarrolla en el nicho vascular de la médula ósea, es decir, el megacariocito migra hasta los sinusoides, donde el microambiente favorece la producción de plaquetas. Las células mesenquimatosas y las células reticulares presentes en la médula ósea, están impli- cadas en la reorganización del citoesqueleto^40 y en la producción de factores quimiotácticos que atraen a los megacariocitos hacia los capilares sinusoidales^41. Entre los factores de crecimiento involucrados en la producción de plaquetas, están los SCF (factores de células madre), IL3, IL6, IL11, y el factor inhibidor de leucemia^42. En los nichos donde se encuentran los megacariocitos predominan la colágena IV, la laminina y el fibrinógeno, los cuales participan al sostener y dirigir a las proplaquetas hacia los si- nusoides^43. Las células reticulares producen SDF-1 (factor 1 derivado de células estromales), también llama- do CXCL-12; el receptor de esta quimiocina es el CXCR-4. La interacción de SDF-1 con CXCR-4 es una señal muy importante para que los megacarioci- tos migren hacia los sinusoides^41. Al aproximarse los megacariocitos a los sinusoides, se adhieren a las cé- lulas endoteliales y se ha reportado la participación del FGF-4 (factor de crecimiento de fibroblastos 4) en esta adhesión ya que promueve la expresión de VCAM-1 (molécula de adhesión celular vascular 1) en las células endoteliales de los sinusoides^44. Tabla 1. Resumen de los tipos de gránulos del megacariocito y de las principales moléculas que contiene cada tipo de gránulos Tipo de gránulo Contenido de los gránulos
- Gránulos alfa Contienen factores de crecimiento que favorecen síntesis de matriz extracelular, moléculas de adherencia plaquetaria o coagulación Factor plaquetario 4 (CXCL4) Trombospondina 1 y 2 β Tromboglobulina Factor de Von Willebrand PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) TGF beta (factor de crecimiento transformante β) EGF (factor de crecimiento epidérmico) VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular)
- Gránulos densos o delta Contienen agonistas plaquetarios, moléculas que activan a las plaquetas Adenosin trifosfato (ATP), adenosin difosfato (ADP) Serotonina, histamina, adrenalina Calcio, magnesio
- Gránulos lambda o lisosomas Misma forma y contenido que en otras células Hidrolasas ácidas: fosfatasa ácida, proteasas, glucosidasas, lipasas, nucleasas El megacariocito http//dx.doi.org/10.22201/fm.24484865e.2019.62.1.
| Vol. 62, n.o^ 1, Enero-Febrero 2019^1313 El megacariocito se modifica físicamente para formar prolongaciones del citoplasma de 2 a 4 μm de diámetro^45. La formación de estas prolongacio- nes llamadas proplaquetas, así como el transporte de gránulos y organelos hacia ellas, depende de los microtúbulos46,47. Una vez que se han formado las proplaquetas dentro de los sinusoides, al fragmentarse, liberan finalmente a las plaquetas individuales, dando lugar aproximadamente de 2,000 a 5,000 nuevas pla- quetas por megacariocito^48. El estímulo mecánico que ejerce el flujo sanguíneo sobre las proplaquetas, produce una tracción hasta que se liberan las pla- quetas49,50^ (figura 4). Existen otros factores que participan en la trom- bopoyesis; por ejemplo, las especies reactivas de oxígeno (ROS) participan en la maduración de los megacariocitos y en la formación y fragmentación de las proplaquetas^51. El sistema nervioso simpáti- co también estimula la producción de plaquetas al favorecer la adhesión y migración de los megaca- riocitos y la formación de proplaquetas^52. Existe otro modelo propuesto de trombopoyesis, llamado la teoría de la fragmentación explosiva, en la que el megacariocito presenta ondulaciones, protru- siones y formas similares a ampollas y la presencia en el citoplasma de zonas con membranas internas que demarcan plaquetas preformadas que se liberan cuando se fracciona el citoplasma. Se propone que esto sucede en situaciones que requieran aumentar las concentraciones de plaquetas en sangre en poco tiempo, ya sea bajo condiciones proinflamatorias o de pérdida aguda de plaquetas53,54. Para la formación de plaquetas se requiere la actividad de la caspasa 3^55. Las células endoteliales dañadas y las plaquetas activadas liberan IL1α (in- terleucina 1α), la cual activa a la caspasa 3 en me- gacariocitos maduros sin desencadenar la apoptosis de la célula^56. La producción de plaquetas mediada por IL1α es 20 veces mayor que en la vía clásica de trombopoyesis y las plaquetas generadas por esta vía son de mayor tamaño y son funcionalmente normales^56. ¿CUÁLES SON LAS FUNCIONES DE LOS MEGACARIOCITOS? Los megacariocitos dan origen a las plaquetas La principal función de los megacariocitos, como se ha explicado a lo largo del artículo, es la producción de plaquetas. Es importante entonces, mencionar el papel funcional de las plaquetas, que participan en la hemostasia formando el coágulo primario, en la reparación de las heridas, en la inflamación y respuesta inmune innata^57. Muchas de las funciones que llevan a cabo son determinadas por los elemen- tos de membrana y el contenido de sus gránulos que tienen su origen en los megacariocitos. Por ejemplo, Figura 4. Esquema de la trombopoyesis. Se observa un megacariocito extendien- do sus proplaquetas hacia el interior de un sinusoide. El flujo sanguíneo ayuda a desprender a las plaquetas de las proplaquetas y terminar su liberación a la circulación. Proplaqueta Plaqueta Célula endotelial Megacariocito A. González-Villalva, P. Bizarro-Nevares, M. Rojas-Lemus et al. http//dx.doi.org/10.22201/fm.24484865e.2019.62.1.
| Vol. 62, n.o^ 1, Enero-Febrero 2019^1515 cariocitos restringen la proliferación y favorecen la quiescencia de estas células. El TGFb y el CXCL llamado también factor plaquetario 4 producido por megacariocitos y por células del estroma son responsables de la quiescencia de las CTH67,69. En algunos estudios se ha demostrado que la interacción entre los osteoblastos, los megacariocitos y los osteomacs, es fundamental para el manteni- miento del nicho donde se desarrollan las células troncales hematopoyéticas. Los megacariocitos son estimulantes de los osteomacs, un tipo especial de macrófagos con fenotipo CD45+ F4/80 que son fácilmente detectables en la calota neonatal^70. Todas estas interacciones celulares son importantes para la conservación de las CTH, que al final están re- lacionadas con la diferenciación adecuada de todos los linajes de la hematopoyesis. Los megacariocitos juegan un papel en el mantenimiento de la matriz extracelular y participan en el desarrollo de la mielofibrosis Los megacariocitos sintetizan factores profibrogé- nicos y antifibrogénicos. Entre los antifibrogénicos se encuentran las metaloproteinasas (MMP), como
MMP-2, MMP-9, MMP14, MMP-24 MMP-
que degradan varios componentes de la matriz ex- tracelular. Esta función es importante para que los megacariocitos migren del nicho osteoblástico al nicho vascular, así como para extender sus podoso- mas y generar las proplaquetas en los sinusoides^66. Sin embargo, en modelos animales y en pacien- tes con enfermedades en las que existe una proli- feración de megacariocitos, como en la leucemia megacarioblástica aguda, así como en neoplasias mieloproliferativas, existe un riesgo aumentado de fibrosis de la médula ósea o mielofibrosis^71. Estos megacariocitos patológicos aumentan la síntesis y secreción de factores profibrogénicos, como el TGFb y PDGF que estimulan la proliferación y activación de fibroblastos y, a su vez, los fibroblastos aumentan su producción de colágena I y III, lo que predispone a la fibrosis^72. El papel que juegan los megacariocitos en esta complicación, es un tema de investigación que aún tiene mucho por descubrir y que pudiera ser usado como un blanco terapéutico o preventivo de la mielofibrosis. En la figura 5 se sintetizan las principales fun- ciones de los megacariocitos. Figura 5. Esquema que sintetiza las principales funciones del megacariocito. Mantenimiento de la matriz extracelular Producción de plaquetas Homeostasia de Regulación de CTH tejido óseo TGFB PDGF Hemostasia RespuestaCicatrización MMP inmune Profibrogénico Antifibrogénico TGFB PDGF MMP Osteoblastos Matriz ósea Inhibición de osteoclastos FGF 1 TGFB CXCL Proliferación Quiescencia Funciones del megacariocito A. González-Villalva, P. Bizarro-Nevares, M. Rojas-Lemus et al. http//dx.doi.org/10.22201/fm.24484865e.2019.62.1.
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CONCLUSIONES
Los megacariocitos son células muy interesantes que poco a poco han ido develando sus secretos. Actualmente se conoce más acerca de su biología, cómo llegan a ser células tan grandes y poliploides, en qué consiste la endomitosis, cómo madura el citoplasma y los mecanismos que participan en la li- beración de las plaquetas. Su función más relevante es la producción de plaquetas, pero se le reconocen cada vez más funciones, como su papel en el man- tenimiento del tejido óseo, su participación en el mantenimiento de la matriz extracelular y su papel regulador de las células troncales hematopoyéticas. Aún existen muchas preguntas para resolver que involucran a los megacariocitos; por ejemplo, si será posible que, a través de regular la megacariopoyesis, se pudiera mejorar la recuperación de la médula ósea después de una quimioterapia o mejorar el éxito de los transplantes de células troncales modulando los megacariocitos; además, si se lograra modular la megacariopoyesis, tal vez no serían necesarias tantas transfusiones de concentrados plaquetarios o por otro lado, la inhibición de los megacariocitos podría prevenir la mielofibrosis. La investigación en este campo, promete ser aún más interesante y con una gran utilidad en la medicina clínica. AGRADECIMIENTOS Se agradece a Armando Zepeda Rodríguez y a Fran- cisco Pasos Nájera su apoyo para el procesamiento de las imágenes, y a la histotecnóloga Raquel Gue- rrero Alquicira por el procesamiento de las mues- tras que sirvieron para ilustrar esta revisión, todos integrantes del Departamento de Biología Celular y Tisular de la Facultad de Medicina, UNAM. REFERENCIAS
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