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31-I INTRODUCCIÓN
La infección por el virus de inmunodeficiencia hu- mana (HIV) se remonta al año 1981, cuando apa- recieron los primeros reportes de adultos jóvenes afectados por una neumonía severa causada por el microorganismo oportunista Pneumocystis carinii (hoy conocido como Pneumocystis jirovecii) o afec- tados por sarcoma de Kaposi. El primer aislamiento del HIV fue realizado en el año de 1983 por Barré-Sinoussi y colabora- dores en el Instituto Pasteur de París, a partir de un ganglio linfático de un paciente con linfadeno- patía generalizada persistente. Inicialmente fue de- nominado virus asociado a linfopatía (LAV), pero desde el año 1985 fue asignada la denominación universal de virus de inmunodeficiencia humana. Desde ese mismo año existen pruebas de laborato- rio para tamizaje en la población general, las que detectan anticuerpos contra el HIV y que han per- mitido definir la magnitud de esta epidemia. Hasta el momento, se estima que alrededor de 60 millones de personas se han infectado con este virus, y más de 30 millones de ellos han muerto a causa del sida. Según Onusida, a di- ciembre 31 de 2012 existían en el mundo cerca de 35,3 millones de personas vivas infectadas por el HIV (17,7 millones de mujeres adultas, y 3, millones de niños), de las cuales 2,3 millones se infectaron ese año, mientras que 1,6 millones fa- llecieron por sida en el mismo lapso de tiempo. En los países de América central y del sur exis- ten alrededor de 1,5 millones de infectados por el HIV; en el año 2012 se presentaron 86.000 nue- vas infecciones, mientras que fallecieron 52. infectados a causa del sida.
En Colombia, desde 1983 y hasta el 31 de diciembre de 2012, se han reportado un total de 95.187 casos confirmados de infección por HIV (74,6% hombres y 25,3% mujeres). En el año 2012 se diagnosticaron 8.196 casos nuevos de in- fección por el HIV, de las cuales 72,2% correspon- dían a hombres y 27,8% a mujeres. Se han hecho muchos esfuerzos para la adecuación de estos da- tos, con estudios que arrojaron para 2012 un valor de prevalencia general de 0.50%, con un cálculo de 122.127 personas actualmente infectadas con HIV en este país. La diferencia entre lo reportado y lo estimado se debe principalmente a que mu- chas personas infectadas aún no acceden al diag- nóstico por múltiples razones.
31-II GENERALIDADES DEL HIV
Origen de la infección por el HIV El HIV pertenece al género lentivirus, subfamilia orthoretrovirinae, familia retroviridae. Se han des- crito 2 tipos del HIV, denominados HIV-1 y HIV- 2; estos virus se originaron a partir de la transmi- sión de lentivirus de primates no humanos, co- nocidos como SIV, en un fenómeno denominado zoonosis. El HIV-1 se originó del SIV que infecta la especie de chimpancé Pan troglodytes troglodytes ( SIVcpz), mientras que el HIV-2 se originó del SIV aislado de los Sooty mangabeys (SIVsm). La infección por el HIV-1 es la más prevalente en todo el mundo, mientras que la infección por el HIV-2 está restringida, aunque no en forma exclu- siva, al oeste de África. Teniendo en cuenta que es- tos animales eran frecuentemente utilizados como alimento en África, o capturados para comerciali-
María Teresa Rugeles López Carlos Julio Montoya Guarín Grupo Inmunovirología, Universidad de Antioquia
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CC aaapítuloo
Inmunología de la infección por el virus de HIV
zarlos como mascotas o animales de atracción en circos y zoológicos, se asume que durante el corte y la preparación de la carne, o durante la lucha para su captura, se dio la transmisión accidental desde los primates a los humanos. El HIV-1 y el HIV- solo causan enfermedad en los humanos, siendo estos virus no patogénicos en los primates. En este capítulo se hará énfasis en todo lo rela- cionado con la infección por el HIV-1; sin embar- go, se harán explícitas las diferencias con el HIV-2, cuando se considere necesario.
Clasificación y estructura del virus Se asume que el SIVcpz fue transmitido a la po- blación humana en 4 ocasiones diferentes, dando origen a los grupos antigénicos mayores del HIV- 1: M, N, O y P. Los virus del grupo M son los que predominan en la pandemia y este grupo está dividido en los siguientes 9 subtipos genéticos o “cladas”: A, B, C, D, F, G, H, J y K. El subtipo C es el más prevalente en todo el mundo, mientras que en Colombia prevalece el subtipo B. Además,
alrededor del mundo ya se han caracterizado más de 48 formas recombinantes del subtipo M del HIV-1, posiblemente originados por la infección de sujetos con más de un subtipo del HIV simul- táneamente. La partícula viral es esférica, de unos 100 a 150 nm de diámetro, con tres estructuras su- perpuestas (figura 31-1), la envoltura, una matriz esférica y una cápside icosahédrica que contiene dos copias de RNA lineal de cadena sencilla, de sentido positivo, de aproximadamente 10 kilo- bases (kb) de largo, las cuales están asociadas con proteínas virales y celulares. El genoma del HIV-1 contiene en total 9 genes (figura 31-2) que dan origen a 15 proteínas virales maduras funcionales, los cuales están rodea- dos por dos secuencias LTR. El 5’ LTR contiene las secuencias promotoras de la replicación viral y el 3’LTR contiene la señal de poliadenilación. Los tres genes principales, gag, pol y env , codifican para los componentes estructurales y funcionales de la partícula viral; tres genes reguladores, tat, rev y nef y tres genes accesorios, vif, vpr y vpu, (vpx en HIV-
Figura 31-1. Estructura del HIV-1. En un virión maduro se observan todos los componentes estructurales del HIV- 1: la envoltura lipídica proveniente de la membrana celular; las glicoproteínas de envoltura gp120 y gp41; la matriz constituida por la proteína p17; la cápside formada por p24 y la nucleocápside con p6/p7; dos moléculas lineares de RNA, y las enzimas transcriptasa inversa, proteasa e integrasa.
Transcriptasa reversa
Envoltura lipídica
Proteasa
gp 120
gp 41
RNA
Integrasa
Matriz
Cápside
Inmunología de la infección por el virus de HIV
salida por gemación de las partículas virales, y
- maduración final de los viriones.
Adhesión y fusión. El proceso inicia con la unión de la proteína viral gp120 a la molécula CD4 de la célula blanco; esta interacción induce un cam- bio conformacional en la gp120 que favorece su interacción con las proteínas celulares que actúan como correceptores virales, las moléculas CCR5 y CXCR4. Estas interacciones promueven la exposi- ción de un motivo de fusión en la proteína gp41, induciendo la fusión de la envoltura viral con la membrana celular.
Ingreso de la cápside y liberación del genoma viral. La entrada de la cápside ocurre a través de
la membrana celular y no requiere la formación de endosomas. Una vez en el citoplasma, la cápside es degradada y se libera el genoma viral con las proteínas asociadas.
Transcripción inversa. A partir del RNA viral, la transcriptasa inversa sintetiza la cadena com- plementaria de DNA (cadena negativa). El domi- nio RNasa H de la transcriptasa inversa degrada el RNA viral usado como molde, permitiendo que de nuevo la transcriptasa inversa sintetice la segunda cadena de DNA. El nuevo genoma viral permanece asociado con varias proteínas virales, conformando el complejo de preintegración; entre estas proteínas están la p17, Vpr, la integrasa y la transcriptasa inversa.
Figura 31-3. Ciclo replicativo del HIV. (1) La interacción inicial ocurre entre la gp120 y el receptor de membrana celular CD4; (2) esta interacción induce un cambio conformacional en la gp120 que posibilita la interacción entre la gp41 con los correceptores celulares CXCR4 ó CCR5; (3) el virus se fusiona con la célula y permite el ingreso de la cápside al citoplasma; (4) se da un proceso de descapsidación y se liberan las proteínas y el genoma viral; (5) ocurre la transcripción inversa generando el cDNA viral; (6) el cual es transportado hasta el núcleo donde se integra con el genoma celular; (7) como resultado de la activación celular se inicia la transcripción de los genes virales y la síntesis de las distintas proteínas; (8) el ensamblaje de la nueva partícula viral ocurre en el citoplasma; (9) por último, el virus gema de la célula y termina su proceso de maduración.
Unión a correceptores
Unión a receptor
Gemación Ensamblaje Núcleo
Transcripción mRNA
Integración Transcripción inversa
Proteínas virales
DNApol DNA celular
Descapsidación
Fusión
CD
CCR5/CXR
1
2
3
4
5
6
7
8
9
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Transporte nuclear. Las proteínas que confor- man este complejo tienen secuencias de localiza- ción nuclear que les permiten interactuar con proteínas de los poros de la membrana nuclear, facilitando su transporte al núcleo. Luego, la in- tegración del DNA viral en el genoma de la cé- lula hospedera se da por actividad de la integrasa viral. Aunque se considera que esta integración ocurre al azar, esta ocurre preferencialmente en genes que son transcripcionalmente activos. Al DNA viral integrado en el genoma celular se le conoce como provirus.
Transcripción del RNA viral y síntesis protei- ca. La trascripción del provirus depende de fac- tores virales y celulares; factores de trascripción celulares como NF-kB, NFAT y AP-1, entre otros, que se inducen durante la activación celular, reco- nocen sitios específicos en el 5’LTR para promo- ver la trascripción viral. El trascrito primario que se produce es procesado para generar más de 30 RNAm virales, a partir de los cuales se traducen las proteínas Tat, Rev, Nef, las proteínas accesorias Vif, Vpr y Vpu y todas las proteínas estructurales y enzimas virales.
Ensamblaje y salida de partículas virales. Las poliproteínas precursoras Gag y Gag-Pol se aso- cian con los lípidos de la membrana celular, para iniciar el ensamblaje de las partículas virales. Las glicoproteínas de la envoltura viral también se asocian a la membrana celular, y el dominio ci- toplasmático de la gp41 se asocia con la proteína de matriz P17. La proteína p24 forma la cápsi- de, mientras que la proteína p7 se asocia al RNA genómico. La gemación requiere de un dominio específico de la proteína p6, que promueve la ge- neración de endosomas a través de los cuales se da el proceso de gemación. Durante este, el virión arrastra en la envoltura no solo las proteínas virales sino proteínas celulares, como moléculas de adhe- sión, CMH, ciclofilina A, entre otras.
Maduración de las partículas virales. La di- merización de los precursores de Gag activa la proteasa viral, que los corta para dar origen a las proteínas estructurales individuales y a las enzimas virales. Este proceso de maduración es
fundamental para que la partícula viral adquiera capacidad infecciosa, y ocurre durante la fase de gemación e inmediatamente después de la salida completa del virus.
Células blanco y tropismo viral Las principales células blanco de la infección por el HIV son los linfocitos T CD4+, las células dendrí- ticas, los monocitos y los macrófagos. El tropismo celular depende principalmente de la interacción de la proteína viral gp120 con la molécula CD4, y en particular con las moléculas correcepto- ras CCR5 y CXCR4; las cepas R5 son aquellas que usan preferencialmente las moléculas CD y CCR5, mientras que las cepas X4 usan CD y CXCR4. También existen cepas con tropismo dual, que como su nombre lo indica pueden usar cualquiera de las dos moléculas correceptoras, en conjunto con CD4. Las cepas R5 son la forma de transmisión primaria y predominan en la mayoría del tiempo de infección; las cepas X4 predominan en las fases avanzadas de la infección y su aparición se correlaciona con una disminución marcada de los linfocitos T CD4+ y la progresión hacia sida. El HIV también puede entrar en las células de Langerhans y otras células dendríticas a través de las moléculas DC-SIGN y DC-SIGN-L. Aunque en estas células el HIV no se replica muy eficiente- mente, sí se pueden acumular viriones infecciosos que son trasmitidos a linfocitos T CD4+ promo- viendo la diseminación viral, particularmente en mucosas y nódulos linfoides regionales. Muchas otras moléculas se han postulado como receptores alternos que permiten la entrada del HIV a diferentes subpoblaciones celulares, al menos en diferentes modelos de infección in vitro, como los receptores de manosa y los proteoglica- nos de superficie celular. Sin embargo, su parti- cipación in vivo en la patogénesis de la infección por HIV está menos establecida. Es importante tener en cuenta que la dinámica de la replicación del HIV en los diferentes blancos celulares es muy variable. Los linfocitos T CD4+ son muy hetero- géneos en el estadio de activación (células vírgenes versus efectores y de memoria); la trascripción in- versa se puede dar en todas las células T CD4+, tanto en las que están activadas como en aquellas en reposo, pero la integración y producción de partículas virales solo se da si la célula recibe se-
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de recibir una trasfusión con sangre contamina- da (90%), mientras que es muy bajo por la ex- posición de gotas contaminadas a través de una mucosa intacta (0.001%). Lógicamente, estos es- timativos establecen un riesgo promedio, y para cada exposición también es muy importante con- siderar la carga potencial de virus a la cual la per- sona susceptible se expone (carga viral en plasma o en las secreciones genitales), la patogenicidad de los virus a los que se expone, así como la pre- sencia de factores predisponentes que favorezcan la transmisión (otras infecciones de transmisión sexual, vaginosis bacteriana, estomatitis y úlceras orales, entre otros).
Infección aguda Para explicar los sucesos que tienen lugar durante la infección con el HIV, se utilizará el modelo de la infección a través de la mucosa genital, la vía más frecuente de transmisión; sin embargo, y a pesar de que pueden existir algunas diferencias menores, la mayoría de eventos son muy similares y las con- secuencias finales son prácticamente las mismas. El HIV debe pasar la barrera epitelial, y para ello generalmente aprovecha las abrasiones microscó- picas que hay en esta barrera durante las relaciones sexuales. También, las células dendríticas pueden capturar el HIV localizado en la superficie genital utilizando las prolongaciones que son emitidas ha- cia esas cavidades. Al atravesar la barrera epitelial, el HIV en el tejido asociado a la mucosa genital va a encon- trar diferentes células que pueden ser blanco de la infección (macrófagos, células dendríticas, lin- focitos T CD4+), en especial si existen procesos inflamatorios locales, células en las que el HIV va a hacer una primera ronda de replicación para ge- nerar viriones que viajan por los vasos linfáticos locales. Además, las células dendríticas expuestas al HIV van a madurar y a transportar el HIV a los ganglios linfáticos regionales. En esos ganglios, el HIV infecta las células T CD4+ de memoria efec- tora que expresan el correceptor CCR5 y realiza una nueva ronda de replicación; adicionalmente, como en ese microambiente existe presentación de antígenos del HIV y activación de células T CD4+ específicas que expresarán el correceptor CCR5, las mismas células de la respuesta adaptativa inicial contra este virus son utilizadas para la multiplica-
ción del HIV. Como producto de estas rondas ini- ciales de replicación, se generan muchos viriones que salen por los conductos linfáticos eferentes y van a circulación sistémica a través del conducto torácico, para dar origen a una primera viremia. Durante esta diseminación inicial del HIV, éste se localiza en diferentes tejidos en los cuales encuentra células blanco para su replicación. Gra- cias a que el tejido linfoide asociado a las mucosas, en particular el GALT, contiene más del 60% de los linfocitos del organismo, y a que en el GALT la gran mayoría de ellos son células T CD4+ de memoria efectora, que expresan el correceptor CCR5, en este tejido tiene lugar la mayor repli- cación del HIV durante toda la evolución de la infección, con una expansión masiva del virus que origina una viremia intensa, la que puede ser detectada alrededor de 7 a 10 días después de la infección inicial. Esta multiplicación masiva del HIV en el GALT lleva a la destrucción rápida del mayor re- servorio de células T CD4+ de memoria efectora del organismo; particularmente, este tejido alberga las células Th17, linfocitos efectores fundamenta- les para mantener la homeostasia del tracto gas- trointestinal, al producir factores solubles necesa- rios para la sobrevida y función de las células epi- teliales intestinales, así como para el reclutamiento de neutrófilos y células dendríticas y la producción de péptidos antimicrobianos. La destrucción de las células Th17 en el GALT conduce a una seve- ra alteración anatómica y funcional de la barrera de contención de la mucosa intestinal, de carác- ter casi irreversible pues su recuperación es muy limitada, una vez se instaura la respuesta inmune, independiente del control viral que se observe (fi- gura 31-4). Fruto del daño en la barrera natural gastrointestinal, los microorganismos comensales y sus productos empiezan a pasar a los ganglios pe- ritoneales y a la circulación sistémica (translocación microbiana); en los tejidos, los patrones molecula- res de esos microorganismos son reconocidos por los receptores presentes en las células de la inmuni- dad innata y adaptativa, generando las señales que llevan a un estado general de activación persistente y anormal del sistema inmune (hiperactivación in- mune) que tiene efectos deletéreos adicionales. Después de estas rondas iniciales de replica- ción del HIV y de la gran cantidad de viriones
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(^31) generados, y en ausencia de una respuesta inmune
adaptativa neutralizadora, muchos virus se disemi- nan y localizan en los diferentes compartimentos del organismo; en algunos de ellos, la presencia de células blanco con capacidad replicativa dará origen a nuevas rondas locales de multiplicación, mientras que el ingreso del HIV a células en repo- so o sin actividad trascripcional permitirá el esta- blecimiento de los reservorios, células en las cuales el virus está en estado latente o con muy baja repli- cación, y que constituyen actualmente la principal barrera para impedir la curación de esta infección. Durante esta fase inicial de infección, el sis- tema inmune desarrolla sus mecanismos efectores para tratar de controlar el HIV. Las células de la inmunidad innata, con la ayuda del complemen- to, pueden fagocitar y destruir localmente algunos virus; sin embargo, algunas de ellas son también blanco de la infección o actúan como caballos de Troya , transportando el HIV a los ganglios lin- fáticos regionales. En este lugar, se inicia la res- puesta inmune adaptativa que, como se explicó anteriormente, tiene la limitación que las células T CD4+ específicas para el virus que se están acti-
vando y proliferando, son a la vez blancos ideales para la infección y expansión del HIV. De todos modos, en un ambiente de alta proliferación ce- lular, muchas células T CD4+ específicas para el HIV pueden escapar a la infección y colaborar en el desarrollo de una respuesta adaptativa humoral y celular que intenta controlar la infección; pro- ducto de ello, entre una y dos semanas después de la infección inicial se aprecia la aparición de an- ticuerpos en circulación y de linfocitos T CD8+ citotóxicos que intentan neutralizar la infección de nuevas células y destruyen aquellas ya infectadas, respectivamente. El establecimiento de esta respuesta adaptativa, en particular la respuesta de células T CD8+ cito- tóxicas, permite un control parcial de la replicación viral que se traduce en una recuperación transitoria del recuento de linfocitos T CD4+ en sangre perifé- rica y una disminución en la carga viral plasmática (figura 31-4). El grado de control logrado por la respuesta inmune en este momento (denominado set point ) es un factor pronóstico muy importante, y está directamente relacionado con la velocidad de progresión de la infección hacia el sida.
Semanas Años Sida Infección aguda Infección crónica
100%
50%
Capacidad regenerativa ++++ +++ +++ +++ ++ ++ + +
Células T CD4+ en GALT Células T CD4+ en sangre Carga viral en plasma Hiperactivación inmune
Figura 31-4. Evolución de los parámetros inmunológicos y virológicos durante la progresión de la infección por el HIV.
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También existen otros mecanismos de des- trucción gradual del sistema inmune, como la ac- tivación inmune generalizada, debida en parte a la translocación microbiana, que genera una apop- tosis acelerada de las diferentes subpoblaciones de linfocitos. De otro lado, se sabe que muchas de las proteínas del HIV tienen la capacidad de afectar negativamente la función y supervivencia de las células del sistema inmune, no solo aquellas infectadas si no todas las células vecinas en un mi- croambiente de replicación viral. Finalmente, con el avance de la infección se presenta un cambio en el tropismo de los virus generados día a día, de ma- nera que empiezan a aparecer variantes del HIV que utilizan el correceptor CXCR4 (cepas X4), las cuales se asocian a un deterioro más acelerado del sistema inmune; parte de esta característica se debe a su capacidad para estimular la formación de sin- citios en los que quedan atrapadas muchas células T CD4+ no infectadas que se tornan disfunciona- les y mueren por apoptosis.
Activación inmune en la infección por HIV. La activación crónica del sistema inmune tiene un papel central en la patogénesis de la infección por el HIV, de manera que hoy se considera como un predictor más fiel del curso de la infección por el HIV que el recuento de células T CD4+ o la carga viral. Gran parte de esta hiperactivación inmune se debe a la presencia de microorganismos comen- sales y sus productos, que han invadido la circula- ción y se han diseminado al verse afectada la inte- gridad de la mucosa intestinal. Además, se estima que la persistencia de múltiples variantes virales, que retan al sistema inmune, también contribuye en un porcentaje importante al mantenimiento de este fenómeno patológico. La activación inmune es inespecífica y se ob- serva en prácticamente todas las subpoblaciones de leucocitos; se ha asociado a eventos fisiopatoló- gicos tan importantes como la alta producción de citocinas proinflamatorias y de interferones tipo I, la fibrosis del hígado y de los órganos linfoides primarios y secundarios, inadecuada presentación antigénica por células dendríticas y macrófagos, la anergia de las células T CD4+ y CD8+, inducción de apoptosis mediada por las moléculas TRAIL, DR5, Fas y Fas ligando, y pérdida acelerada de los linfocitos T CD4+.
A causa de la hiperactivación, los linfocitos T adquieren un fenotipo molecular y funcional que característicamente se observa en los ancianos, fe- nómeno conocido como senescencia inmune, que se asocia con baja capacidad proliferativa, funcio- nal y corta vida.
Alteraciones en la inmunidad innata y adapta- tiva. Pese a que la infección por el HIV activa la respuesta inmune, en la gran mayoría de los in- dividuos crónicamente infectados la enfermedad progresa y destruye las células del sistema inmune y los órganos linfoides, lo que conduce inevitable- mente al sida. La inmunodeficiencia observada durante la evolución de la infección crónica por el HIV es de tipo combinado, es decir que com- promete tanto la respuesta inmune innata como la adaptativa, y tanto los mecanismos efectores hu- morales como los celulares (tabla 31-2). Las células T reguladoras también se encuen- tran afectadas en la fase crónica de la infección por el HIV; se ha definido un aumento en la frecuen- cia y función de estas células en diferentes tejidos con replicación viral; si bien esto se puede enten- der como un intento para controlar la hiperacti- vación inmune, se piensa que tiene consecuencias deletéreas al afectar negativamente el desarrollo de una respuesta eficaz contra el mismo HIV, además de entorpecer el desarrollo de respuestas anti tu- morales y antiinfecciosas.
Alteración de los órganos linfoides. Varios fac- tores contribuyen a la destrucción progresiva de los órganos linfoides primarios y secundarios durante la fase crónica de la infección por el HIV. El esta- do proinflamatorio crónico debido a la activación inmune anormal, hace que se generen citocinas como el TGF-beta que estimulan la fibrosis de los órganos linfoides. Además, la apoptosis acelerada en estos órganos afecta también células esenciales para el desarrollo y maduración de los linfocitos T y B, como las células epiteliales del timo y las células dendríticas foliculares, respectivamente. Por lo anterior, se compromete gradualmente la capacidad regenerativa de los órganos linfoides en el infectado por el HIV (figura 31-4), por lo que muchos de ellos no presentan una adecuada re- constitución del sistema inmune, aún después de recibir por largo tiempo una terapia antirretroviral
Inmunología de la infección por el virus de HIV
supresora de la replicación viral. Este deterioro de los órganos linfoides se considera hoy uno de los eventos patológicos más graves derivados de la infección crónica con el HIV, y ha estimulado el desarrollo de estrategias para la detección opor- tuna de la infección y el inicio temprano de los medicamentos antirretrovirales, de manera que se logre la mejor restauración del sistema inmune al evitar estos cambios irreversibles.
31-IV EVOLUCIÓN CLÍNICA DE LA INFECCIÓN POR HIV
Infección aguda Luego de la infección inicial, entre 1 y 4 semanas se pueden presentar las primeras manifestaciones como un conjunto de signos y síntomas denomi- nados síndrome retroviral agudo; estas manifesta- ciones son variables, pueden no existir hasta en un 50% de los infectados por el HIV, y en aquellos que se presentan, duran entre 1 y 3 semanas. Por lo general, al finalizar este período casi todos los indi- viduos ya han hecho la seroconversión y pueden ser detectados por las pruebas serológicas presuntivas. Los signos y síntomas observados en los pa- cientes con síndrome retroviral agudo son los si-
guientes: fiebre persistente (96%), adenopatías (74%), faringitis (70%), brote cutáneo (70%); mialgias (54%); diarrea (32%); cefalea (32%); náuseas y vómito (27%); hepatoesplenomegalia (14%); pérdida de peso (13%); candidosis orofa- ringea (12%) y síntomas neurológicos (12%; pue- de incluir meningitis aséptica, meningoencefalitis, neuropatía periférica, parálisis facial, síndrome de Guillain-Barré, neuritis braquial, discapacidad cognitiva o psicosis).
Infección crónica Durante la fase crónica de la enfermedad, la ma- yoría de los infectados por el HIV tiene lo que se denomina una latencia clínica , etapa en la cual no existen síntomas relacionados con una inmunode- ficiencia severa; sin embargo, pueden presentarse otras manifestaciones no definitorias de sida o algunas relacionadas con alteraciones en la regu- lación inmunológica. En esta fase, la evolución de los infectados se controla por el seguimiento clínico y la determinación periódica del recuento de los linfocitos T CD4+ en sangre periférica y de la carga viral en el plasma. Después de establecido el “ set point” , estos parámetros tienden a ser rela- tivamente estables, y se considera esperable una
Tabla 31-2. Alteraciones cuantitativas y funcionales en la inmunidad innata y adaptativa durante la infección por el HIV
Inmunidad innata Inmunidad adaptativa
Número reducido de células dendríticas mieloides y plasmacitoides
Defectos en la presentación antigénica por las células dendríticas y los macrófagos, con baja expresión de mo- léculas coestimuladoras como CD80, CD
Respuesta anormal de las células NK, con una inadecua- da expresión de receptores KIR
Baja expresión de perforina en los gránulos de las células citotóxicas de los tejidos linfoides
Número reducido de células iNKT
Baja respuesta quimiotáctica y explosión respiratoria anormal en los neutrófilos
Disminución en el número y función de las células T CD4+
Células T CD8+ citotóxicas disfuncionales
Activación crónica de células T CD4+ y CD8+
Disminución en la respuesta proliferativa ante antígenos, aloantígenos y mitógenos con expresión anormal de molécu- las de superficie: CD28, CD
Regulación alterada de la red de citoquinas:
- Aumento de citoquinas proinflamatorias
- Respuesta Th1 disminuida
- Aumento en respuesta Th
Producción anormal de anticuerpos:
- Hipergamaglobulinemia
- IgE sérica aumentada
- Respuesta ineficiente de anticuerpos específicos
- Producción anormal de autoanticuerpos
Inmunología de la infección por el virus de HIV
Otros tejidos susceptibles al HIV. El HIV puede infectar otros linfocitos T que no expresan CD (los CD8+ o citotóxicos, las células T gama-delta), los linfocitos B, macrófagos, células dendríticas, células NK, megacariocitos, células madres pluri- potenciales, promielocitos, células dendríticas foli- culares, células del epitelio tímico y células endo- teliales de la médula ósea. En el sistema nervioso se infectan por el HIV los astrocitos, la microglia, los oligodendrocitos, células de los plejos coroides, células ganglionares, y células del endotelio de la barrera hematoencefálica. También se ha demostrado la infección del miocardio, las células tubulares renales, la mem- brana sinovial, el endotelio de los sinusoides he-
páticos, las células de Kupffer, los fibroblastos, las células del epitelio columnar, las células de Globet, las células enterocromafines, los fibroblastos de la pulpa dental y de los pulmones, las células adre- nales, el trofoblasto, la retina, la próstata, los tes- tículos, la uretra y las células epiteliales del cuello uterino, entre otras. Consecuencia del compromiso de tan diversas células y tejidos, durante la fase crónica de la infec- ción por el HIV se pueden encontrar manifestacio- nes hematológicas (anemia, púrpura trombocito- pénica, neutropenia, linfomas), neurológicas (mio- patía, mielopatía, polineuropatía desmielinizante, mononeuritis, neuropatías sensoriales, y trastornos neurocognitivos y motores), psiquiátricas (desórde-
Tabla 31-4. Complicaciones de la infección por HIV según el recuento de LT CD4+.
Recuento de células T CD4+ Complicaciones infecciosas Complicaciones no infecciosas Mayor de 500 células / uL (^) t Síndrome retroviral agudo t Vaginitis candidiásica
t Linfadenopatía persistente generali- zada t Síndrome de Guillain-Barré t Miopatía t Meningitis aséptica Entre 200 y 499 células / uL (^) t Neumonía neumocóccica y por otras bacterias t Tuberculosis pulmonar t Candidosis orofaringea t Herpes zóster t Criptosporidiosis autolimitada t Sarcoma de Kaposi t Leucoplasia vellosa oral
t Displasia anal y cervical t Cáncer anal y cervical t Linfoma de células B t Linfoma Hodgkin t Neumonitis intersticial linfoide t Mononeuropatía múltiple t Anemia t Púrpura trombocitopénica idiopática
Menor de 200 células / uL t Neumonía por Pneumocystis jirovecii t Histoplasmosis y coccidioidomicosis diseminadas t Tuberculosis miliar o extrapulmonar t Leucoencefalopatía multifocal pro- gresiva
t Síndrome de desgaste t Neuropatía periférica t Demencia asociada al HIV t Cardiomiopatía t Mielopatía vacuolar t Polirradiculopatía progresiva t Linfoma no Hodgkin Menor de 100 células / uL (^) t Herpes simple diseminado t Toxoplasmosis t Criptococosis t Criptosporidiosis crónica t Microsporidiosis t Esofagitis candidiásica Menor de 50 células / uL t Enfermedad diseminada por cito- megalovirus t Infección diseminada por Mycobac- terium avium complex
t Linfoma primario del sistema nervio- so central
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nes bipolares, trastornos del sueño, delirio, depre- sión, y desorden obseso-compulsivo), intestinales (dolor abdominal recurrente, diarrea recurrente y crónica con malabsorción, pancreatitis y fibro- sis hepática), renales (nefropatía asociada a HIV, glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos, y nefropatía membranosa y) y cardiovasculares y pulmonares (cardiomiopatía dilatada, miocarditis, arteriosclerosis, enfermedad coronaria, neumonías recurrentes, enfisema temprano, neumonitis in- tersticial linfoide y la hipertensión pulmonar).
Fase avanzada de la enfermedad La apoptosis acelerada de linfocitos por la activa- ción inmune persistente y la destrucción de los
órganos linfoides primarios y secundarios, hacen que la capacidad regenerativa del sistema inmune se deteriore gradualmente, y avance el estableci- miento de una inmunodeficiencia combinada hasta un estado severo, que impide controlar las infecciones previamente presentes en el organismo y aquellas nuevas que lo invaden. Además, se pier- de la inmunovigilancia contra células propias que se tornan malignas, así como la tolerancia contra los antígenos propios. En esta fase avanzada de la infección por HIV o sida, se encuentran las manifestaciones más gra- ves de la enfermedad y agrupadas como enferme- dades definitorias de sida (tabla 31-5). Debido a la severidad de la inmunodeficiencia, muchas in-
Tabla 31-5. Enfermedades definitorias de sida en adultos. La frecuencia fue establecida en 23.527 casos en adultos infectados con HIV, que presentaron estas enfermedades definitorias de sida; la suma de los porcentajes es superior al 100% debido a que algunos pacientes presentaban simultáneamente más de una enfermedad.
Enfermedades Frecuencia (%) Neumonía por Pneumocystis jirovecii 38% Síndrome de desgaste asociado a HIV: pérdida involuntaria de peso mayor del 10%, más diarrea crónica (más de dos deposiciones por día por más de 30 días), o debilidad crónica, o fiebre de origen desconocido mayor de 30 días
18%
Candidosis del esófago, tráquea, bronquios o los pulmones 16% Sarcoma de Kaposi 7% Infección por Mycobacterium tuberculosis , pulmonar Infección por Mycobacterium tuberculosis , extrapulmonar
7% 2% Enfermedad por Citomegalovirus: retinitis o de un órgano diferente a hígado, bazo o nódulos linfáticos 7% Herpes simple con úlceras mucocutáneas crónicas de más de un mes, o bronquitis, neumo- nitis o esofagitis 5% Demencia asociada a HIV: discapacidad cognitiva y/o otra disfunción que afecte las activida- des ocupacionales o de la vida diaria 5% Criptococosis, extrapulmonar 5% Infección por Mycobacterium avium complex o M. kansasii , diseminada o extrapulmonar 5% Neumonía bacteriana recurrente (más de dos episodios en 1 año) 5% Toxoplasmosis del cerebro u otro órgano interno 4% Linfoma inmunoblástico Linfoma de Burkitt Linfoma primario del cerebro
2,3% 0,7% 0,7% Criptosporidiosis crónica intestinal (diarrea mayor de 1 mes) 1,3% Leucoencefalopatía multifocal progresiva 1% Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar 0,9% Cáncer de cuello uterino invasivo 0,6% Coccidioidomicosis, diseminada o extrapulmonar 0,3% Septicemia recurrente por Salmonella 0,3% Isosporidiasis crónica intestinal, con diarrea mayor de 1 mes 0,1%
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sibilidad de aproximadamente 89% y una especifi- cidad del 100%. Después de la seroconversión, la proteína p24 se une a los anticuerpos específicos, formando complejos inmunes que dificultan su de- tección y disminuye notablemente la sensibilidad.
Detección de anticuerpos anti HIV. En la ma- yoría de los casos, el diagnóstico de la infección por HIV se hace mediante la detección de an- ticuerpos específicos en suero. En los individuos recientemente infectados con el HIV, la serocon- versión ocurre entre 6 y 12 semanas después de la exposición, y en un máximo de 6 meses ya hay seroconversión prácticamente en todos los indivi- duos infectados (excepto los que tienen agamag- lobulinemia). El diagnóstico por detección de anticuerpos se hace en dos etapas: i) mediante una prueba de tamizaje inicial, generalmente un inmunoensayo tipo ELISA y ii) una verificación de la positividad de los anticuerpos, generalmente mediante una prueba de western blot. Las pruebas de ELISA que se han desarrollado varían considerablemente en especificidad y sen- sibilidad. Las de primera generación, utilizaban lisados virales como fuente de antígeno, con resul- tados falsos positivos usualmente en las mujeres multíparas. Las de segunda generación utilizaban antígenos sintéticos o recombinantes, con resul- tados falsos positivos por la reactividad contra antígenos de las bacterias o los hongos en los que se prepararon las proteínas virales. Las pruebas de tercera generación utilizaban como antígenos los péptidos y proteínas recombinantes de HIV, y detectaban todos los isotipos de anticuerpos cir- culantes, aumentando la sensibilidad y disminu- yendo el tiempo de ventana inmunológica. Las pruebas de cuarta generación detectan en forma simultánea tanto proteínas virales (la p24) como anticuerpos de diferentes clases contra péptidos recombinantes, por lo que tienen una sensibilidad y especificidad demostrada de más del 99%. Aún con el uso de pruebas presuntivas tipo ELISA con una especificidad tan alta como del 99.8%, el valor predictivo de un resultado positivo en una población de bajo riesgo puede ser solo del 70%, lo que hace necesario la realización de una prueba confirmatoria para poder excluir los falsos positivos. La prueba de western blot es el estudio confirmatorio de más amplio uso, ya que permite
la detección de anticuerpos específicos contra las principales proteínas virales, y tiene una especifici- dad del 100%. Los anticuerpos contra las proteí- nas Gag p17, p24 y p55 son los primeros en apa- recer durante la seroconversión, y sus títulos van disminuyendo a medida que progresa la infección. Los anticuerpos contra las proteínas de envoltura gp160, gp 120 y gp41 aparecen posteriormente, y persisten hasta las fases avanzadas de la infección, mientras que los anticuerpos contra las enzimas virales son los que tardan más tiempo en aparecer. Los criterios para la interpretación del western blot son variables: la Cruz Roja Americana exige para una prueba positiva la presencia de anticuerpos contra al menos una proteína codificada por cada uno de los tres genes estructurales, gag, pol y env, mientras que el CDC exige anticuerpos contra la proteína p24 y contra una de las proteínas de envol- tura (gp 41, gp120 ó gp160). La presencia de anti- cuerpos contra una o varias de las proteínas virales, pero que no corresponden a los criterios estableci- dos, se reporta como un resultado indeterminado. Una prueba de ELISA que es positiva, con un western blot negativo, se considera un falso positi- vo en la prueba de tamizaje. Una prueba de ELISA positiva con un western blot indeterminado, su- giere una infección reciente y se debe repetir en 6 a 12 semanas; en un máximo de seis meses deben existir los anticuerpos suficientes para confirmar la infección por un western blot. Cuando este per- manece indeterminado y la sospecha clínica de la infección es muy grande, se debe considerar la posibilidad de realizar pruebas que permitan de- tectar la infección por el HIV-2, ó acudir a otra prueba como la detección del DNA proviral o el RNA viral.
Diagnóstico en neonatos y niños menores a 18 meses Dado que una gestante infectada por el HIV hace trasferencia placentaria de anticuerpos anti HIV del isotipo IgG, para confirmar el diagnóstico de la infección por HIV en los neonatos y en los ni- ños menores de 18 meses que estuvieron expues- tos verticalmente a este virus, no se deben reali- zar pruebas que detecten anticuerpos específicos; después de los 18 meses de vida, ya no se deben detectar inmunoglobulinas de origen materno en la circulación de los niños.
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Así, confirmar el diagnóstico de la infección por HIV en esos menores depende entonces de pruebas virológicas, como el RNA viral en plasma, que según las guías internacionales se deben reali- zar a las 48 horas pos parto, entre 1 y 2 meses y a los 3 y 6 meses de vida. Una prueba positiva sugiere la infección, la cual se debe confirmar con una segun- da prueba. La detección de DNA proviral es positi- va en el 40% de los niños infectados a las 48 horas de nacido y en el 93% en niños de 14 días de vida. El cultivo viral tiene una sensibilidad y especifici- dad similar al DNA proviral, pero es técnicamente mucho más complejo y de mayor costo, y solo se realiza en centros especializados. La detección del RNA viral en plasma es la más sensible de todas las pruebas virológicas, mientras que la detección del antígeno p24 es la de menor sensibilidad y especifi- cidad, particularmente en niños menores de 1 mes.
31-VI TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR HIV
Después de una búsqueda intensa de medica- mentos que pudieran controlar la multiplicación del virus, en el año de 1985, Hiroaki Mitsuya demuestra que la zidovudina (AZT) bloqueaba la replicación del HIV in vitro; en 1987 se cono- cieron los primeros resultados positivos del efecto antirretroviral in vivo del AZT, y el medicamento fue rápidamente aprobado por la FDA. Desde entonces, y conociendo el ciclo replica- tivo completo del HIV y las enzimas virales críticas en cada paso, se vienen evaluando nuevas moléculas con capacidad específica para bloquear la infección y replicación del virus. Como resultado, en las dos últimas décadas se han aprobado medicamentos an- tirretrovirales que tienen blancos virales muy diver- sos. Pero uno de los avances más significativos en el tratamiento de la infección por el HIV tuvo lugar a finales del año 1995, cuando se demostró que la combinación de ellos, en una estrategia definida como HAART, tiene la mayor actividad anti HIV y logra un control más estable de la replicación del virus, con el mejor impacto en la evolución clínica.
Grupos de antirretrovirales Los medicamentos antirretrovirales comúnmente se clasifican de acuerdo con su mecanismo de ac-
ción en: i) inhibidores de la transcriptasa inversa viral análogos de nucleósidos (NRTI); ii) inhibi- dores de la transcriptasa inversa viral no análogos de nucleósidos (NNRTI); iii) inhibidores de la proteasa viral (PI); iv) inhibidores de la integrasa viral (II); v) inhibidores de entrada (bloqueadores del correceptor CCR5), y vi) inhibidores de la fu- sión. En la actualidad existen al menos 25 molé- culas aprobadas para el tratamiento de la infección por el HIV (tabla 31-6). El esquema HAART combina al menos tres medicamentos, que pertenezcan a dos o tres gru- pos de los anteriormente mencionados; no se re- comienda hacer terapia permanente solo con uno o dos medicamentos pues la falla virológica por resistencia se presenta muy rápidamente. Tampo- co es aconsejable utilizar tres medicamentos de un mismo grupo por la baja potencia antirretroviral, el desarrollo rápido de resistencia y el mayor riesgo de toxicidad. Para facilitar la adherencia y administración de estos medicamentos dentro del esquema HAART, se han producido varias presentaciones combina- das, es decir que en una sola tableta vienen dos o más medicamentos antirretrovirales (por ejemplo, AZT + 3TC; ABC + 3TC; TDF + FTC; TDF + FTC + EFV). También se están simplificando los esquemas con productos de larga vida media y que se deben tomar una sola vez al día. En términos prácticos, estos avances están permitiendo que la adherencia al esquema HAART sea muy superior, y que los resultados clínicos, inmunológicos y vi- rológicos sean mejores.
Objetivos del HAART Los objetivos que se quieren lograr con la terapia antirretroviral en un esquema HAART son: i) suprimir al máximo y en forma estable la repli- cación viral, haciendo indetectable la carga viral plasmática; ii) contribuir a restaurar y preservar la respuesta inmune; iii) disminuir la morbilidad asociada a la infección por el HIV, mejorando la calidad de vida y aumentado la supervivencia; y iv) disminuir la transmisión del HIV. La disminución de la replicación viral y de la carga viral plasmática hasta valores por debajo del límite de detección con las pruebas utilizadas actualmente, usualmente ocurre entre 12 y 24 se- manas después de iniciar el esquema HAART. Se
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de inicio de la terapia para beneficio de millones de personas infectadas por el HIV. Se acepta que la terapia antirretroviral se debe iniciar en todo adolescente o adulto infecta- do por el HIV que está en alguna de las siguientes situaciones: i) ha evolucionado hasta la fase de sida, ya sea por la presencia de una enfermedad definitoria (tabla 31-5) o por tener un recuento de linfocitos T CD4+ menor de 200 células/uL; ii) presenta un recuento de células T CD4+ menor de 500/uL; iii) en las embarazadas infectadas por el HIV, para evitar la transmisión al bebé y como tratamiento para la madre; iv) en los pacientes coinfectados con el virus de hepatitis B que requie- ren tratamiento para esta infección hepática; v) en los pacientes con nefropatía asociada al HIV (HI- VAN); vi) en los sujetos HIV positivos cuya pareja sexual estable no está infectada con este virus. En los niños infectados por el HIV, se debe iniciar tratamiento en todos aquellos que tengan menos de cinco años, y en los mayores de esta edad que tienen menos de 500 células T CD4+/uL.
Qué combinaciones de antirretrovirales iniciar Existen varias guías internacionales que recogen la experiencia mundial, para determinar los medi- camentos que deben componer un esquema HA- ART. En general, se acepta que en un paciente infectado por el HIV que nunca había recibido estos medicamentos, debe iniciar con una com- binación de tres medicamentos que generalmente son dos NRTI más un NNRTI o un PI. Según la evidencia de la efectividad y la seguridad, hay recomendaciones de esquemas de primera línea, esquemas alternativos, esquemas que podrían utilizarse y otros que nunca deberían emplearse. Actualmente, el esquema de primera línea más utilizado combina EFV con TDF + FTC. Sin embargo, de acuerdo con condiciones particu- lares del paciente, como el antecedente de una enfermedad neurológica, el embarazo, enferme- dades hepáticas o renales de base, entre otras, la combinación de antirretrovirales en estos esque- mas pueden y deben variar para hacerlos más se- guros y efectivos.
Limitaciones de la terapia antirretroviral Desde las primeras experiencias con medicamen- tos antirretrovirales en pacientes infectados con el
HIV se observó que el uso crónico de estas mo- léculas se asociaba con problemas como falta de adherencia, inadecuada tolerancia, estrecho perfil de seguridad con toxicidad y efectos adversos, alto costo y el desarrollo de virus resistentes que afec- taban significativamente su eficacia. Como resul- tado, quedó la imagen de que eran medicamentos poco seguros y que tenían una aplicación limitada en el manejo de esta infección. Gracias al mejoramiento permanente de estos fármacos, así como a toda la evidencia acumulada de años y pacientes en tratamientos con esquemas HAART, podemos afirmar que este concepto ha cambiado definitivamente. Los regímenes HA- ART de hoy son más simples, más seguros, mejor tolerados, son menos exigentes en términos de ad- herencia, las tasas de resistencia han disminuido y los regímenes son más efectivos y durables. Todo esto ha inclinado la balanza de riesgo beneficio a favor de la terapia antirretroviral. Se debe tener presente que la alta mutabilidad del HIV es una característica permanente, que se expresa en cada ronda de replicación, dando origen a múltiples variantes. En presencia de los medicamentos antirretrovirales, y si no existe una adecuada supresión de la replicación viral, empie- zan a predominar y a acumularse aquellas variantes que tienen mutaciones que les confieren resisten- cia a los antirretrovirales. También es frecuente encontrar efectos adver- sos desencadenados por la administración de los medicamentos antirretrovirales; algunos son me- nores y transitorios, de manera que no requieren de la suspensión o cambio del régimen terapéu- tico. Otros se presentan en pacientes con factores predisponentes de base, como enfermedad hepáti- ca crónica, daño renal previo, o alteraciones neu- rológicas infecciosas y no infecciosas. Las compli- caciones letales por el HAART son muy escasas, siempre que exista un adecuado seguimiento far- macoterapéutico.
Cura de la infección por HIV Gracias a que la terapia antirretroviral permitió cambiar sustancialmente la evolución clínica de la infección por HIV, con pacientes que exhiben una supresión viral muy prolongada, en los últimos 10 años se ha incrementado notablemente el interés por desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas a
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lograr una cura definitiva de esta infección. Todo el acúmulo de información científica derivado de miles de investigaciones realizadas en alrededor de 30 años, ha permitido postular las estrategias posibles para una cura definitiva, esterilizante, de esta infección; las mejores propuestas coinciden en que este tipo de cura solo será posible una vez que se logren eliminar todos los reservorios del HIV en el organismo, y se han orientado a defi- nir los mecanismos de la latencia de este virus (en especial en las células T CD4+ de memoria cen- tral, el principal reservorio del HIV) y la forma de activar la replicación en esos reservorios para hacerlos susceptibles a la destrucción por los lin- focitos T CD8+ citotóxicos. Un requisito para la efectividad de estas estrategias antilatencia es pre- servar una supresión viral adecuada mediante un esquema HAART. El entusiasmo con este tema se ha incrementa- do en los últimos años gracias a la demostración de las primeras curas “funcionales” de la infección por el HIV. En particular, en el caso conocido como “el paciente de Berlín”, un trasplante de células madres hematopoyéticas provenientes de un do- nante con resistencia natural a la infección por las cepas R5 del HIV (es homigótico para la mutación delta32, que impide la expresión del correceptor CCR5), se asoció con un control completo de la replicación viral aún después de suspender la tera- pia antirretroviral por varios años. En este caso no se ha logrado demostrar en forma absoluta la eli- minación de los reservorios, pero se considera que esta pudo ser posible gracias a la quimioterapia y la irradiación corporal total utilizadas antes del tras- plante, pues los linfocitos T son muy sensibles a los efectos de estos tratamientos. Otro caso excitante es el conocido como el “bebé de Mississipi”; un neonato expuesto ver- ticalmente al HIV, y producto de una gestación sin profilaxis para esta infección, fue diagnostica-
do como infectado en las primeras horas de vida y recibió oportunamente terapia antirretroviral supresora. Como resultado, después de dos años de tratamiento, y ante la suspensión de este, ha permanecido por más de un año sin replicación vi- ral evidente. Otros casos de niños infectados, que recibieron terapia antirretroviral temprana, y que muchos años después presentan supresión viral es- table a pesar de suspender el tratamiento, así como de otros pacientes HIV positivos que fueron tras- plantados y no tienen carga viral detectable aún en ausencia de tratamiento HAART, indican que si es posible alcanzar una cura funcional. Se debe tener sensatez al interpretar estos re- sultados de casos excepcionales, y esperar los resul- tados de estudios más amplios y bien diseñados, antes de tomar la decisión de suspender la terapia en un paciente con supresión viral absoluta y pro- longada gracias al tratamiento antirretroviral.
LECTURAS RECOMENDADAS
**** Archin NM, Margolis DM.** Emerging strat- egies to deplete the HIV reservoir. Curr Opin Infect Dis, 27: 29-35, 2014. *** Coffin J Swanstrom R.** HIV Pathogenesis: dynamics and genetics of viral populations and infected cells. Cold Spring Harb Perspect Med. 3: a012526, 2013. ***** Okoye AA, Picker LJ.** CD4+ T-cell deple- tion in HIV infection: mechanisms of immu- nological failure. Immunol Rev, 254: 54-64,
***** Paiardini M, Muller-Trutwin M.** HIV-as- sociated chronic immune activation. Immu- nol Rev, 254: 78-101, 2013. **** Deeks SG.** Towards an HIV cure: a global scientific strategy. Nat Rev Immunol, 12: 607-614, 2012.
