Integracion metabolica en casos de estudio, Ejercicios de Enzimas y Metabolismo

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Alan Castañeda Sánchez

Casos 1 y 11

CASOS DE CORRELACIÓN DE

METABOLISMO INTERMEDIARIO

UNIVERSIDAD DE GUANAJUATO

CASO 1

Un hombre de 38 años de edad con peso de 71 kg relata que su padecimiento actual se inició con anorexia, dolor abdominal y diarrea. Un día después siguió con náusea intensa, vómito y diarrea muy abundante y líquida. Ingresó al hospital con hipotensión postural y deshidratación. Se pudo aislar Vibrio cholerae toxígeno de sus heces. El paciente mejoró rápidamente al reponerle agua, electrólitos y administrarle tetraciclina por vía oral.

1. ¿QUÉ PROCESOS DE LA MEMBRANA RESULTAN AFECTADOS POR VIBRIO CHOLERAE EN UN CASO DE CÓLERA? La toxina colérica actúa modificando una proteína G que regula la adenilato ciclasa, lo que provoca un aumento sostenido en los niveles intracelulares de AMPc. Este aumento activa canales CFTR en la membrana apical de los enterocitos, generando una secreción excesiva de iones cloruro hacia la luz intestinal. Como resultado, se pierde agua y electrolitos por ósmosis. Aunque se inhiben otras rutas de absorción de iones, la vía del cotransporte sodio-glucosa (SGLT1) permanece activa, lo cual es esencial para que la absorción de agua continúe en presencia de glucosa. 2. ¿QUÉ VALORES DE LABORATORIO CLÍNICO PODRÍAN ESTAR ALTERADOS EN ESTE PACIENTE? Dado el volumen de líquido perdido por las heces, se esperarían alteraciones como hipopotasemia, hipocloremia y una disminución del bicarbonato, lo que se traduce en una acidosis metabólica. La pérdida de volumen extracelular también puede causar elevación de la creatinina y la urea por disminución del flujo renal. Además, es posible observar un aumento en el hematocrito y la hemoglobina debido a la hemoconcentración que ocurre cuando el plasma se reduce. 3. ¿CUÁLES SERÍAN LOS DATOS DE LABORATORIO QUE PERMITIRÍAN PRECISAR EL TRATAMIENTO HIDROELECTROLÍTICO? Para establecer un tratamiento adecuado es indispensable contar con un perfil electrolítico (Na⁺, K⁺, Cl⁻ y HCO₃⁻) y una gasometría arterial para valorar el equilibrio ácido-base. También se necesita evaluar la función renal mediante creatinina y BUN. Estos datos permiten ajustar la composición de la solución de rehidratación para reponer de forma específica los iones perdidos y corregir posibles desequilibrios ácido- base. 4. ¿POR QUÉ EN ESTE CASO HAY QUE AÑADIR GLUCOSA AL TRATAMIENTO HIDROELECTROLÍTICO POR VÍA ORAL? La glucosa se incluye porque activa el cotransportador SGLT1 en la membrana del intestino delgado, que permite la entrada simultánea de glucosa y sodio al enterocito. Este mecanismo sigue funcionando incluso en presencia de la toxina colérica. Al ingresar sodio, el agua es arrastrada por gradiente osmótico, lo que facilita una rehidratación efectiva. Sin glucosa, esta vía no se puede utilizar eficientemente. 5. ¿CUÁLES SON LOS SIGNOS DE DESHIDRATACIÓN? Desde una perspectiva fisiológica, la deshidratación se manifiesta con signos como sequedad de mucosas, taquicardia, disminución de la turgencia de la piel, oliguria e hipotensión ortostática. En fases más graves, puede haber hipoperfusión tisular, ojos hundidos, llenado capilar lento, letargia o incluso pérdida de conciencia. Todos estos signos reflejan una reducción importante del volumen circulante efectivo.

• ¿CÓMO SON REGULADAS LA < - OXIDACIÓN Y LA < - REDUCCIÓN POR LA INSULINA?

La insulina inhibe la β-oxidación de ácidos grasos al estimular la síntesis de malonil-CoA a través de la activación de la acetil-CoA carboxilasa. El malonil-CoA inhibe la carnitina palmitoiltransferasa I (CPT I), impidiendo el ingreso de los ácidos grasos al interior de la mitocondria para su degradación. En cuanto a la β-reducción, si se refiere al proceso biosintético de lípidos, la insulina promueve este proceso al activar enzimas como la ácido graso sintasa y aumentar la disponibilidad de NADPH.

• ¿CÓMO SON REGULADAS LA LIPÓLISIS Y LA LIPOGÉNESIS POR LA INSULINA? La insulina estimula la lipogénesis al activar enzimas como la acetil-CoA carboxilasa y la ácido graso sintasa, además de inducir la expresión de genes lipogénicos. También favorece la entrada de glucosa en el adipocito, aumentando el glicerol- 3 - fosfato necesario para la formación de triacilglicéridos. Por otro lado, la insulina inhibe la lipólisis al desfosforilar y así inactivar a la lipasa sensible a hormonas (HSL), reduciendo la movilización de ácidos grasos desde el tejido adiposo.
• ¿CÓMO PUEDE USTED FUNDAMENTAR, BIOQUÍMICAMENTE, EL HECHO DE QUE EL CONTENIDO DE TRIACILGLICÉRIDOS EN EL TEJIDO ADIPOSO AUMENTE CON EL CONSUMO DE UNA DIETA QUE CONSISTE BÁSICAMENTE EN CARBOHIDRATOS? El exceso de carbohidratos en la dieta eleva los niveles de glucosa en sangre, lo que incrementa la secreción de insulina. Esta hormona favorece la entrada de glucosa en los adipocitos y hepatocitos, donde puede ser convertida en acetil-CoA. A partir de este intermediario se sintetizan ácidos grasos, los cuales son esterificados con glicerol- 3 - fosfato (producido también a partir de glucosa) para formar triacilglicéridos. Este proceso aumenta considerablemente cuando hay un aporte elevado de carbohidratos.
• ¿CUÁL ES LA RELACIÓN EXISTENTE ENTRE LAS SOMATOMEDINAS Y LA INSULINA? Las somatomedinas, especialmente el factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF-1), comparten similitudes estructurales y funcionales con la insulina. Ambas promueven procesos anabólicos como la síntesis de proteínas y la proliferación celular. IGF-1 es producido en el hígado en respuesta a la hormona del crecimiento, pero sus efectos biológicos requieren niveles adecuados de insulina, que mantiene el estado anabólico necesario para la síntesis de IGF-1 y su acción en tejidos periféricos.
• ¿QUÉ EXPLICACIÓN PUEDE DAR USTED PARA QUE HAYAN APARECIDO LAS ÁREAS DE HIPERPIGMENTACIÓN DESCRITAS EN EL INFANTE? Las áreas hiperpigmentadas con textura aterciopelada observadas en los pliegues del cuello y axilas del niño son características de acantosis nigricans, una manifestación cutánea común en personas con resistencia a la insulina. Desde un punto de vista bioquímico, cuando hay hiperinsulinemia sostenida como ocurre en estados de sobrepeso con alto consumo de carbohidratos, la insulina actúa en receptores de IGF-1 presentes en los queratinocitos y fibroblastos, estimulando su proliferación. Esto provoca engrosamiento e hiperpigmentación de la piel. En este caso, el exceso de tejido adiposo y la ingesta elevada de carbohidratos refuerzan el estado de resistencia a la insulina, lo que favorece la aparición de estas lesiones dérmicas.
• ¿QUÉ ES LA LEPTINA Y EN DÓNDE SE PRODUCE?

La leptina es una hormona peptídica producida principalmente por los adipocitos del tejido adiposo blanco. Su función principal es regular el equilibrio energético informando al sistema nervioso central sobre las reservas de grasa del cuerpo. A mayor cantidad de tejido adiposo, mayor es la secreción de leptina hacia el torrente sanguíneo.

• ¿CUÁL ES EL EFECTO DE LA LEPTINA SOBRE LAS NEURONAS DEL NÚCLEO ARQUEADO? En el núcleo arqueado del hipotálamo, la leptina actúa sobre dos tipos de neuronas: estimula las neuronas anorexigénicas (productoras de POMC y α-MSH) y suprime las neuronas orexigénicas (que liberan NPY y AgRP). De esta forma, reduce el apetito y aumenta el gasto energético, contribuyendo a la homeostasis del peso corporal.
• ¿QUÉ ES LA GHRELINA Y EN DÓNDE SE PRODUCE? La ghrelina es una hormona peptídica que se produce principalmente en las células oxínticas del estómago, especialmente cuando el estómago está vacío. Es conocida como la "hormona del hambre" porque su concentración plasmática aumenta antes de las comidas y disminuye después de la ingesta de alimentos.
• ¿CUÁL ES EL EFECTO DE LA GHRELINA SOBRE LAS NEURONAS DEL NÚCLEO ARQUEADO? La ghrelina estimula las neuronas orexigénicas del núcleo arqueado que producen neuropéptido Y (NPY) y AgRP, lo que incrementa la sensación de hambre. Al mismo tiempo, inhibe las neuronas anorexigénicas, favoreciendo así el inicio de la ingesta alimentaria y promoviendo la acumulación de reservas energéticas.

Otra es una adolescente de 19 años quien luce delgada en extremo. Aunque también viene en compañía de su madre, la chica parece permanecer en su lugar a regañadientes. La adolescente y su madre fueron las segundas en entrar a consulta. Casi de inmediato la madre comenzó a quejarse acerca de la falta de ingesta de alimentos de su hija, al grado de que solamente había consumido té negro en los últimos cinco días. La hija, tratando de desmentir el argumento de su madre, afirmó que también había estado consumiendo, por día, una lata de atún en agua. Por otra parte, la mamá comentó que también le preocupaba el hecho de que, desde hace tres meses, su hija tuviese un retraso en la presentación del sangrado menstrual. En la toma de signos vitales, se cuantificó una temperatura corporal de 36.5°C y una frecuencia cardiaca de 57 latidos/min. La exploración física evidenció a una adolescente con palidez tegumentaria, cianosis acral y con una marcada disminución del tejido adiposo subcutáneo. Además, los ritmos cardiaco y peristáltico se escucharon disminuidos tanto en frecuencia como en intensidad. Finalmente, la conducta principal que regía el cuadro clínico era el marcado rechazo hacia la ingesta de comestibles y el miedo irracional al aumento de peso. Diagnóstico: Anorexia nerviosa.

• ¿QUÉ SON LAS METILXANTINAS? Las metilxantinas son compuestos derivados de la xantina que actúan como estimulantes del sistema nervioso central. Entre ellas se encuentran la cafeína, la teofilina y la teobromina. Estas sustancias están presentes en bebidas como el café, té y algunas sodas energéticas, y tienen efectos fisiológicos importantes, como el aumento del estado de alerta y la disminución de la fatiga.

considerados cetogénicos. Algunos aminoácidos, como isoleucina, fenilalanina y tirosina, son mixtos y pueden contribuir a ambas vías.

• ¿QUÉ SON LOS ESTRÓGENOS Y EN DÓNDE SE PRODUCEN? Los estrógenos son hormonas esteroides que regulan el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales secundarias femeninas, así como la función reproductiva. Se producen principalmente en los ovarios, aunque también pueden sintetizarse en la placenta durante el embarazo y en menor medida en las glándulas suprarrenales y el tejido adiposo.
• ¿QUÉ FUNCIÓN TIENE LA ENZIMA DENOMINADA “AROMATASA” EN EL METABOLISMO DE LOS ESTRÓGENOS? La enzima aromatasa es responsable de la conversión de andrógenos (como la testosterona y la androstenediona) en estrógenos (estradiol y estrona). Esta reacción es crucial en la síntesis de hormonas sexuales femeninas a partir de precursores masculinos.
• ¿EN QUÉ TEJIDOS SE LOCALIZA DICHA ENZIMA? La aromatasa se encuentra en diversos tejidos, entre ellos los ovarios, el tejido adiposo, el cerebro, la placenta y las glándulas suprarrenales. Su expresión varía según la etapa del desarrollo y el estado fisiológico del organismo, como durante la pubertad, el ciclo menstrual o el embarazo.
• ¿CÓMO PODRÍA EXPLICAR USTED, EN ESTE CASO, LA APARICIÓN DE AMENORREA SECUNDARIA? La amenorrea secundaria en esta adolescente puede explicarse bioquímicamente por un estado de desnutrición crónica asociado a la anorexia nerviosa. La baja ingesta calórica y de grasas afecta la síntesis de hormonas sexuales debido a una reducción en los niveles de leptina y una alteración en la producción de gonadotropinas. Esto impacta la función del eje hipotálamo-hipófisis-ovario, disminuyendo la producción de estrógenos y, por lo tanto, interrumpiendo el ciclo menstrual.

La tercera es una mujer de 27 años de edad en compañía de su esposo, quien la trae el día de hoy a su tercera consulta prenatal. Con pasos lánguidos y el apoyo de su esposo, la mujer del tercer asiento entró al consultorio. Durante la tribuna libre no manifestó cursar con algún tipo de molestia, sin embargo, expresó que últimamente sentía un apetito voraz por los alimentos dulces y que había notado un aumento en el número de micciones durante el día. Al encontrarse la paciente en ayunas, usted consideró oportuno efectuar una prueba de glucemia en sangre periférica, obteniéndose un valor de 212mg/dL. Ella también traía consigo un estudio de química sanguínea realizado hace 5 días, mismo que reportaba hiperglucemia cuantificada en 196mg/dL. Por otra parte, el cálculo de la edad gestacional, de acuerdo a la fecha de última menstruación (FUM), resultó de 28 semanas. El resto de la exploración física se abocó a identificar las diversas características obstétricas tanto de la madre como del producto. Diagnóstico: Diabetes mellitus gestacional.

• ¿QUÉ HORMONAS SE SINTETIZAN EN EL TEJIDO PLACENTARIO?

El tejido placentario produce diversas hormonas esenciales para mantener el embarazo y regular el ambiente metabólico de la madre y el feto. Entre las más importantes se encuentran la gonadotropina coriónica humana (hCG), la progesterona, los estrógenos, la somatotropina coriónica humana (también llamada lactógeno placentario humano), y la hormona liberadora de corticotropina (CRH). Estas hormonas contribuyen a la adaptación del organismo materno para satisfacer las necesidades del crecimiento fetal.

• ¿CUÁL ES EL EFECTO DE LA SOMATOTROFINA CORIÓNICA HUMANA SOBRE EL METABOLISMO LIPÍDICO? La somatotropina coriónica humana (hCS) favorece la lipólisis en el tejido adiposo materno, promoviendo la liberación de ácidos grasos libres hacia la circulación. Esta movilización de lípidos permite que la madre utilice grasa como fuente de energía, reservando la glucosa para el feto. Así, se establece un estado de ahorro de glucosa (glucose sparing) característico del embarazo.
• ¿CUÁL ES EL EFECTO DE LA SOMATOTROFINA CORIÓNICA HUMANA SOBRE EL METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS? En cuanto al metabolismo de los carbohidratos, la hCS induce un estado de resistencia periférica a la insulina en la madre, lo que reduce la captación de glucosa por los tejidos maternos. Esto genera una hiperglucemia fisiológica que asegura una mayor disponibilidad de glucosa para el feto en desarrollo. Este mecanismo es normal durante el embarazo, pero en ciertos casos puede llevar a un descontrol glucémico y desencadenar diabetes mellitus gestacional.
• ¿POR QUÉ RAZÓN ES NECESARIA LA APARICIÓN DE UN ESTADO DE RESISTENCIA A LA ACCIÓN DE LA INSULINA, POR PARTE DE LA MADRE, DURANTE EL EMBARAZO? El estado de resistencia a la insulina en la madre tiene una base adaptativa. Permite preservar glucosa en sangre para el transporte placentario hacia el feto, que depende exclusivamente de la glucosa materna como fuente energética. La disminución en la acción de la insulina materna promueve un metabolismo más lipídico en la madre, mientras que el feto recibe un flujo continuo de glucosa necesario para su desarrollo. Esta condición, sin embargo, debe ser finamente regulada para evitar hiperglucemia materna persistente y sus complicaciones, como la diabetes gestacional.

Una mujer de 23 años ocupa el cuarto asiento. Con una complexión robusta y fascies circular, se trata, en realidad, de una paciente ya conocida por usted. La mujer robusta pasó a consulta. Su habitus exterior se caracterizaba por una complexión endomórfica muy particular: obesidad central, cifosis torácica (a modo de “joroba de búfalo”), aumento de volumen de los panículos adiposos del rostro (adoptando una apariencia de “cara de luna llena”), extremidades delgadas y presencia de equimosis y estrías en diversas partes del cuerpo. Usted tomó el expediente y al leerlo recordó que la paciente se encontraba en tratamiento con prednisona (un glucocorticoide) debido a un diagnóstico, hecho hace tres meses, de lupus eritematoso sistémico (LES). Una de las principales preocupaciones de la mujer era la pérdida progresiva y paulatina de su figura pues, anteriormente, había trabajado como modelo y, debido a los cambios experimentados, no había recibido ninguna oferta de trabajo recientemente. Salvo el cotejo de los rasgos físicos ya descritos, la exploración física no aportó mayores datos al respecto.

rostro, tronco y región cervical posterior. Este patrón se traduce clínicamente en una figura con extremidades delgadas y acumulación grasa en cara y abdomen, como se observa en esta paciente.

Un varón de 45 años, somnoliento, con mal aliño y aliento alcohólico, yace en el penúltimo asiento. Un muchacho, probablemente su hijo adolescente, permanecía de pie a su lado. Al llamar al siguiente paciente, el muchacho entró cargando con cierta dificultad a su padre. El interrogatorio indirecto reveló que el paciente era un alcohólico crónico quien había iniciado el consumo de etanol desde los 15 años de edad. No obstante, el consumo del mismo se había acentuado en el último mes debido a problemas laborales y económicos, de tal forma que en los últimos días había comenzado a experimentar cambios conductuales y en el estado de alerta. La exploración física dio cuenta de un individuo de edad aparentemente mayor a la cronológica, somnoliento, con mal arreglo personal y con un aroma a etanol fácilmente perceptible a distancia. A nivel del tórax llamó la atención la presencia de ginecomastia, en tanto que su abdomen fue globoso a expensas de la presencia de líquido de ascitis. Asimismo, se pudo observar la dilatación de venas colaterales periumbilicales adoptando una morfología de “caput medusae”. Por otro lado, la hipotrofia muscular de las cuatro extremidades era evidente. Diagnóstico: Insuficiencia hepática secundaria a cirrosis hepática.

• ¿QUÉ ENZIMAS INTERVIENEN EN EL METABOLISMO HEPÁTICO DEL ETANOL? El metabolismo del etanol en el hígado se realiza principalmente a través de dos rutas enzimáticas. La primera involucra la alcohol deshidrogenasa (ADH), que convierte el etanol en acetaldehído en el citoplasma. Luego, el acetaldehído deshidrogenasa (ALDH) en la mitocondria transforma el acetaldehído en acetato. Adicionalmente, en situaciones de consumo crónico y elevado de etanol, entra en juego el sistema microsomal oxidante de etanol (MEOS), el cual depende del citocromo P450 2E1 (CYP2E1). Este sistema genera radicales libres y productos tóxicos que dañan los hepatocitos.
• ¿CÓMO PUEDE EXPLICAR LA APARICIÓN DE CIRROSIS EN UNA SITUACIÓN DE CONSUMO CRÓNICO DE ETANOL? El etanol y, especialmente, el acetaldehído son sustancias altamente tóxicas que inducen daño oxidativo en las células hepáticas. Este daño provoca necrosis o apoptosis de hepatocitos y activa células estrelladas hepáticas, que producen colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular. A largo plazo, esta fibrosis progresiva altera la arquitectura normal del hígado, formando nódulos regenerativos que dificultan el flujo sanguíneo y la función hepática, caracterizando el estado de cirrosis.
• ¿CUÁL ES LA IMPORTANCIA DEL HÍGADO EN EL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS? El hígado es el principal sitio de catabolismo de aminoácidos. En él se realizan procesos como la transaminación y desaminación, generando amoníaco que es transformado en urea mediante el ciclo de la urea. También participa en la conversión de aminoácidos glucogénicos y cetogénicos en intermediarios metabólicos. Cuando el hígado falla, este metabolismo se ve alterado, acumulándose compuestos nitrogenados tóxicos en la sangre.
• ¿CÓMO PODRÍA EXPLICAR LA APARICIÓN DE UNA SINTOMATOLOGÍA NEUROLÓGICA CON BASE EN UNA ALTERACIÓN DEL CICLO DE LA UREA?

En la insuficiencia hepática, la actividad del ciclo de la urea disminuye debido a la pérdida funcional de hepatocitos. Esto impide la correcta conversión de amoníaco en urea, lo que resulta en hiperamonemia. El amoníaco es neurotóxico y puede atravesar la barrera hematoencefálica, afectando el metabolismo neuronal y causando alteraciones del estado de conciencia, somnolencia y, en casos graves, encefalopatía hepática.

• ¿QUÉ ALTERACIÓN EN EL METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES SEXUALES PODRÍA EXPLICAR LA APARICIÓN DE GINECOMASTIA EN UN INDIVIDUO CON ENFERMEDAD HEPÁTICA? El hígado metaboliza y elimina hormonas esteroideas, incluyendo los andrógenos y estrógenos. En la cirrosis, esta capacidad se ve reducida, lo que conlleva a un desequilibrio hormonal. En particular, hay una disminución de andrógenos y un aumento relativo de estrógenos, favoreciendo la ginecomastia. Este efecto estrogénico crónico también contribuye a otros signos como la atrofia testicular y la pérdida de vello corporal. SI SE EFECTUARA UN CORTE HISTOLÓGICO EN DONDE SE DEMUESTRE LA ACUMULACIÓN DE GOTAS DE TRIACILGLICÉRIDOS DENTRO DE LOS HEPATOCITOS (ESTEATOSIS).
• ¿CÓMO PODRÍA EXPLICAR USTED LA APARICIÓN ESTE FENÓMENO? La esteatosis hepática ocurre cuando hay un desequilibrio entre la síntesis, oxidación y exportación de lípidos en el hígado. El consumo crónico de etanol altera el metabolismo lipídico, principalmente porque el aumento de NADH generado por la acción de ADH y ALDH inhibe la β-oxidación de ácidos grasos y favorece la síntesis de glicerol y ácidos grasos. Esto lleva a una acumulación excesiva de triacilglicéridos dentro de los hepatocitos, los cuales se observan como gotas lipídicas en estudios histológicos.

Por último, en la sexta banca hay un adulto mayor de 71 años acompañado por una mujer algunos años más joven que él. En su última cita, usted lo envió a gestionar algunos estudios de laboratorio (química sanguínea y perfil lipídico). El hombre mayor había esperado pacientemente su turno. Entró al consultorio apoyado del brazo de su hija menor y ambos tomaron asiento de nueva cuenta. En su última cita, usted le había solicitado el trámite de algunos estudios de control, los cuales le mostró a usted con prontitud:

Las LDL transportan colesterol desde el hígado hacia los tejidos periféricos; niveles elevados se asocian con riesgo cardiovascular. Las HDL recogen el colesterol de los tejidos periféricos y lo llevan de regreso al hígado para su excreción, lo que representa un efecto protector contra la aterosclerosis. En términos generales, LDL es aterogénica, mientras que HDL es antiaterogénica.

• ¿A PARTIR DE QUÉ COMPUESTOS SE OBTIENE EL ÁCIDO ÚRICO? El ácido úrico es el producto final del catabolismo de las bases púricas adenina y guanina, presentes en los ácidos nucleicos. Estas bases son degradadas en hipoxantina y xantina, que posteriormente se convierten en ácido úrico por la acción de la enzima xantina oxidasa en el hígado.
• ¿CUÁL ES LA RAZÓN DE QUE UN ALTO CONSUMO DE PROTEÍNAS CONDUZCA A LA ELEVACIÓN DEL NIVEL PLASMÁTICO DE ÁCIDO ÚRICO? Las dietas ricas en proteínas, especialmente de origen animal, contienen un alto contenido de nucleótidos purínicos. El metabolismo de estas purinas genera una gran cantidad de ácido úrico. Además, el aumento de amoníaco por el catabolismo de aminoácidos y la posible sobrecarga del sistema de excreción renal pueden contribuir a la hiperuricemia, lo cual eleva el riesgo de gota y nefrolitiasis.