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Este trabajo académico explora la insulina recombinante humana como tratamiento para la diabetes tipo 1, abordando su creación, mecanismo de acción y aplicaciones clínicas. Se analiza la tecnología de adn recombinante, la producción de insulina en escherichia coli, y se consideran los aspectos biológicos, psicológicos, sociales y ambientales que influyen en su efectividad.
Tipo: Guías, Proyectos, Investigaciones
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La insulina recombinante humana como tratamiento para la diabetes tipo uno abordada desde una perspectiva multidimensional Laura Valentina Fernandez Salcedo Mariana Barahona Aguirre Juliana Alexandra Calderón Antolinez Daniela Fernanda Cardona Tovar Juan Esteban Álvarez Castrillón Genesis Grajales Cárdenas Carlos Andrés García Córdoba Corporación Universitaria Empresarial Alexander Von Humboldt Medicina – Primer Semestre Seminario Nuclear Armenia - Quindío 2024
Las enfermedades autoinmunes son patologías que afectan de manera crónica a una determinada parte de la población, por lo que presentan una alta relevancia a nivel social. Estas enfermedades consisten en una respuesta errónea del sistema inmune, causando que el cuerpo se ataque así mismo. La diabetes tipo 1 es considerada una enfermedad autoinmune; sin embargo, también puede llegar a ser desarrollada por agentes que contribuyen a su evolución, como factores genéticos y ambientales (1). A pesar de que este tipo de enfermedades implican un reto para la vida “normal”, en términos médicos, de la persona quien la padece, con ayuda de nuevas tecnologías y conocimientos científicos se ha logrado el desarrollo de distintos mecanismos que combatan este mal-funcionamiento y favorecen a elevar la calidad de vida de estos pacientes, proporcionando así una ayuda provisional para su condición. La diabetes tipo 1 es una de las enfermedades autoinmunes que encontramos con mayor frecuencia. Se estima que alrededor de 340 a 536 millones de personas a nivel global presentan diabetes mellitus tipo 1, según cifras brindadas por la IDF (international diabetes federation) (2). Esta condición se presenta a causa de la destrucción equivocada de las células beta del páncreas, encargadas de producir insulina para su posterior liberación en el torrente sanguíneo. Como consecuencia de esta eliminación masiva, el paciente muestra niveles anormalmente elevados de azúcar en sangre, resultando, en una dependencia crónica a las inyecciones de insulina con el propósito de lograr estabilizar estos niveles (3). La insulina recombinante humana es el tratamiento estándar utilizado en pacientes quienes padecen de diabetes tipo uno, este tipo de insulina es concebida a partir de tecnología de ADN recombinante, procedimiento en el cual se inserta el gen de insulina humana en la bacteria de Escherichia coli para su multiplicación, posterior purificación y uso (4). En la presente revisión de la literatura y mediante un enfoque multidimensional, se pretende describir la creación y modo de acción de la insulina recombinante humana en la diabetes tipo I, considerando los aspectos biológicos, psicológicos, sociales y ambientales que influyen en su efectividad y uso clínico. Metodología: la búsqueda de información científica se realizó a través de plataformas como PubMed del National institution of health (NIH) y bases de datos como dynaMed y SCIELO, también fue utilizado google académico. Entre los filtros más utilizados en esta búsqueda tenemos: Texto completo gratuito, libros y documentos, revisión, y revisión sistemática. Debido a que la mayoría de documentos acerca de la creación de la insulina recombinante humana tienen fechas de entre los años 70 's y 80' s no se usaron filtros por año de publicación. Con estos criterios de selección se utilizaron los siguientes criterios de búsqueda: Recombinant human insulin, insulin production, DNA recombinant technology, human insulin and Escherichia coli, diabetes type 1 treatment, mechanism of action of insulin, diabetes mellitus treatment, reacción de diabetes tipo 1 en el cuerpo, órganos afectados y síntomas de la diabetes. Donde fueron utilizados un total de 23 artículos científicos para el desarrollo de esta revisión
Este órgano cuenta con fibras nerviosas sensitivas provenientes de la inervación involuntaria por parte del sistema nervioso central, las cuales radican del nervio vago (X par craneal). En cuanto al sistema nervioso simpático, su inervación proviene de los nervios esplácnicos mayor y menor (T5-T12), los cuales se originan de los ganglios torácicos paravertebrales. (5) Este órgano es el encargado de producir la insulina, hormona necesaria para la movilización del azúcar encontrado en la sangre (glucosa) hacia las células para su almacenamiento, de esta manera es utilizada como depósito de energía. En el caso de la diabetes tipo 1 esta ataca y destruye las células beta, por lo que se produce poca o ninguna insulina.(6). Sin embargo, es importante destacar que el páncreas no solo produce la insulina para regular los niveles de glucosa en la sangre, sino que a su vez produce el jugo pancreático que posteriormente se mezcla con la bilis y ayuda a la descomposición de moléculas en partículas más pequeñas, proceso vital en el metabolismo (7) Al encontrar niveles de insulina insuficientes, la glucosa es acumulada en el torrente sanguíneo en lugar de seguir su curso natural hacia las células, afectando órganos como el corazón, el riñón y la visión. Esta acumulación de glucosa en el torrente sanguíneo se denomina hiperglucemia y se caracteriza porque el cuerpo es incapaz de obtener energía a partir de esta. Lo que conlleva los síntomas esta enfermedad, entre los cuales podemos encontrar: Taquicardia, resequedad en la mucosa bucal, enrojecimiento facial, náuseas debido al aumento de glucosa, el cual puede afectar las meninges y en los casos más fuertes las habilidades cognitivas y motoras del cerebro, malestar estomacal como el reflujo gástrico y vómito, y retraso en el proceso de cicatrización.(1) II. Insulina e Insulina recombinante humana desde un enfoque molecular La insulina producida por el cuerpo humano es una hormona creada por las células beta del páncreas, específicamente en los islotes de Langerhans. Su función principal es intervenir en el metabolismo de la glucosa proveniente tanto de la ingesta de alimentos ricos en este carbohidrato como de la producción propia dentro del organismo (8). Todos los seres humanos tienen un gen ubicado en el cromosoma 11 llamado INS que expresa el gen de la insulina, este gen se une a importantes factores de transcripción y correguladores clave, como IDX1 (también conocido como PDX1), MafA y NeuroD1. Estos factores son esenciales debido a que las células beta pancreáticas necesitan de estos elementos para la expresión del gen INS, en la ausencia de estos cofactores no se da una expresión correcta de la insulina (9). El proceso comienza con la transcripción del ARN mensajero a partir del Gen INS que se traduce en un precursor de la insulina llamado proinsulina, que pasa a ser procesado en el Retículo Endoplasmático Rugoso (RER). Allí mismo, La proinsulina se pliega y forma enlaces disulfuro entre las cadenas A y B. Creando la estructura tridimensional característica de la proinsulina. La proinsulina se transporta al aparato de Golgi, donde se procesa mediante las prohormonas convertasas (PC1/3 y PC2), estas enzimas escinden, es decir, separan el péptido C (cadena de aminoácidos no necesarios para la expresión de insulina que unen a las
cadenas A y B), posteriormente, la carboxipeptidasa E elimina los aminoácidos básicos C-terminales de las cadenas peptídicas resultantes, produciendo la insulina madura con cadenas A y B unidas por enlaces disulfuro. Por último, la insulina madura se almacena en gránulos secretorios dentro de las células β pancreáticas, los cuales están listos para ser liberados cuando reciban la señal necesaria (9). FIGURA 2. Síntesis de la insulina. El ARNm de la preproinsulina se transcribe a partir del gen INS. A medida que este transita a través del RER y TGN, el prepropéptido se procesa hasta su forma madura y finalmente se almacena como cristales hexaméricos de insulina/Zn2+ dentro de gránulos secretores maduros (9). Tomado de: Mayer JP, Zhang F, DiMarchi RD. Insulin structure and function. Biopolymers [Internet]. 2007 ;88(5):687–713. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17410596/ Previo a la invención de la insulina recombinante como tratamiento para la diabetes era usada la insulina de derivados animales, más específicamente, vacas y cerdos. Esta medida, a pesar de ser efectiva, contaba con bastantes desventajas como una posible no correcta purificación y su baja sostenibilidad, resultando en momentos de escasez a nivel mundial (10). En 1979 con los avances en la tecnología de ácido desoxirribonucleico (ADN) recombinante se logró la producción de esta hormona de manera sintética mediante la bacteria Escherichia coli para su posterior aprobación como tratamiento estándar en pacientes diabéticos en 1982 (11). La tecnología de ADN recombinante es un proceso basado en la manipulación de la información genética de un organismo fuera de su huésped, añadiendo secuencias genéticas, cortándolas o agregando reguladores según el resultado que se desea obtener. Posteriormente
FIGURA 3: Imagen original. Desarrollo de la insulina recombinante humana. El proceso de producción de las cadenas A y B inicia con la duplicación del plásmido BR322 del gen de la enzima beta galactosidasa, seguido por su inserción y el desprendimiento de la metionina (primer aminoácido de cada cadena) debido a la interacción con el gen, para su posteri Al estar ya insertadas las secuencias genéticas de cada cadena en el plásmido correspondiente, el paso a seguir es la inserción de este plásmido en el organismo vivo. El cloruro es usado en la membrana celular con el propósito de debilitarla y hacerla permeable. Cuando el plásmido se ha adaptado correctamente en la bacteria se le permite su reproducción por ciertos días hasta llegar al número de replicación necesitado.(17) Para este punto solo queda un procedimiento previo antes de la unión de las cadenas A y B, la purificación. Este proceso consta de 3 pasos y se lleva a cabo mediante el uso de cromatografía DEAE/Q Sepharose y cromatografía RP-HPLC para verificar la ausencia del gen Lac Z. Este método da como resultado un gen de insulina recombinante purificado al 99.9% (18). Por último, para concluir la producción de la insulina recombinante humana se recrean los enlaces disulfuro de ambas cadenas para su unión final. El mecanismo de acción de la insulina recombinante humana es relativamente similar al de insulina secretada por el páncreas, en esta, cuando las células beta pancreaticas detectan el aumento de glucosa por medio de los transportadores GLUT2, estos estimulan a los gránulos secretores que contiene la insulina para que sea liberada al torrente sanguíneo, donde que la glucosa puede ser captada por los tejidos y usada como energía. Así mismo, sucede con la insulina recombinante al ser inyectada de manera subcutánea.(19)
A nivel celular, los receptores de insulina que se encuentran en la membrana plasmática están formados por dos subunidades. La subunidad alfa se encuentra en el espacio extracelular y actúa como sitio de unión para la insulina, y las subunidades beta que tienen actividad tirosina – cinasa, y se encuentran en el medio intracelular, por lo que tienen la capacidad de atravesar la membrana plasmática. Al unirse al receptor por medio de las unidades alfa, la insulina activa a las subunidades beta, las cuales por medio de fosforilaciones consecutivas en una reacción de tipo cascada por una vía de señalización de IP3K, hacen que el transportador Glut4, salga de las vesículas donde se encuentra almacenada, permitiendo que se transporte hacia la membrana para facilitar el ingreso de glucosa desde el exterior hacia el interior de la célula. (20) La insulina tiene tres efectos indispensables para el funcionamiento del metabolismo, estos radican en el metabolismo celular de los carbohidratos, el metabolismo de los lípidos y por último, el metabolismo de las proteínas. Este último afecta sobre todo al tejido muscular, promoviendo síntesis de proteínas al incrementar el transporte de aminoácidos y favoreciendo la actividad ribosómica, disminuye la tasa de degradación de proteínas y fomentando la síntesis de glucógeno para restaurar las reservas agotadas por la actividad muscular. En el tejido adiposo impulsa la reducción de ácidos grasos libres circulantes y aumentando la reserva de triglicéridos en los adipocitos, para así disminuir la tasa de oxidación de ácidos grasos en el músculo y el hígado. (21)
Hábitos Preventivos Adoptar hábitos de vida saludables puede prevenir o retrasar el desarrollo de la diabetes tipo
2024];43(Supplement_1):S14–31. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31862745/
