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Herencia mendeliana
Los patrones hereditarios que muestran los trastornos monogénicos en las familias dependen principalmente de dos factores:
- De la localización cromosómica del locus del gen, que puede ser un autosoma (cromosomas 1 a 22) o un cromosoma sexual (cromosomas X e Y), o el genoma mitocondrial.
- De si el fenotipo es dominante (se expresa solamente cuando un cromosoma es portador del alelo mutante) o recesivo (se expresa solamente cuando ambos cromosomas de un par son portadores de alelos mutantes en un locus).
Herencia autosómica, ligada al X y mitocondrial
Los diferentes patrones de transmisión de los autosomas, los cromosomas sexuales y las mitocondrias durante la meiosis dan lugar a patrones de herencia específicos de los alelos mutantes en estos distintos tipos de cromosomas (v. cap. 2). Debido a que sólo una de las dos copias de cada autosoma se transmite a un único gameto durante la meiosis, los varones y mujeres heterocigotos para un alelo mutante en un autosoma tienen un 50% de probabilidades de transmitir ese alelo a cualquiera de sus hijos, con independencia del sexo del niño. Sin embargo, los alelos mutantes en un cromosoma X, no se distribuyen por igual a los hijos e hijas. Los varones transmiten su cromosoma Y a sus hijos y el X a sus hijas; por tanto, no pueden transmitir un alelo del cromosoma X a sus hijos y siempre transmiten el alelo a sus hijas (a menos que esté en uno de los loci pseudoautosómicos; v. cap. 6). Debido a que las mitocondrias se heredan sólo de la madre, con independencia del sexo de la descendencia, las mutaciones del genoma mitocondrial no se heredan según un patrón mendeliano. En el resto de este capítulo se describirá la herencia autosómica, la ligada al X y la mitocondrial.
Rasgos dominantes y recesivos
Loci autosómicos
Según la definición clásica, un fenotipo es recesivo si se expresa sólo en los homocigotos, hemicigotos o heterocigotos compuestos, todos los cuales carecen de un alelo de tipo natural, y nunca en los heterocigotos, que sí tienen un alelo de tipo natural o común. Por el contrario, el patrón de herencia es dominante cuando un fenotipo se expresa en los heterocigotos, así como en los homocigotos (o heterocigotos compuestos). Para la gran mayoría de las enfermedades hereditarias dominantes, los homocigotos o heterocigotos compuestos para los alelos mutantes en loci autosómicos presentan una afectación más grave que los heterocigotos, en un patrón de herencia
denominada dominante incompleta (o semidominante ). Se conocen muy pocas enfermedades en las que los homocigotos (o heterocigotos compuestos) muestren el mismo fenotipo que los heterocigotos; en tales casos, el trastorno se denomina enfermedad dominante pura. Por último, si se produce la expresión fenotípica de ambos alelos de un locus en un heterocigoto compuesto, la herencia se denomina codominante.
Grupo sanguíneo ABO
Un rasgo con importancia médica que presenta expresión codominante es el sistema de grupos sanguíneos ABO, que es importante en las transfusiones de sangre y los trasplantes de tejidos. Los alelos A, B, y O en el locus ABO forman un sistema de tres alelos en el que dos alelos (A y B) regulan la expresión de un antígeno carbohidrato A o B en la superficie de los eritrocitos como rasgo codominante; un tercer alelo (O) no expresa ni el antígeno A ni el B, y es recesivo. La diferencia entre el antígeno A y B radica en cuál de dos moléculas de azúcar diferentes constituye el azúcar terminal en una glucoproteína de la superficie celular denominada H. La síntesis de la forma A o B de la glucoproteína depende de una enzima codificada por el gen ABO que añade una de las dos moléculas de azúcar al antígeno H, dependiendo de qué versión de la enzima esté codificada por los alelos del locus ABO. Por lo tanto, hay cuatro fenotipos posibles: O, A, B y AB (Tabla 7-1). Los individuos de tipo A tienen el antígeno A en sus eritrocitos, los individuos tipo B tienen el antígeno B, los individuos AB tienen ambos antígenos y los individuos de tipo O no tienen ninguno.
Tabla 7-
Genotipos ABO y reactividad sérica
− Representa ausencia de reacción; + representa reacción.
Una característica de los grupos ABO que no comparten otros sistemas de grupos sanguíneos es la relación recíproca, en un individuo, entre los antígenos presentes en los eritrocitos y los anticuerpos séricos (v. tabla 7-1). Cuando los eritrocitos carecen de antígeno A, el suero contiene anticuerpos anti-A; cuando las células carecen de antígeno B, el suero contiene anti-B. Se cree que la formación de anticuerpos anti-A y anti-B en ausencia de una transfusión de sangre previa es una respuesta a la presencia natural de antígenos similares a A y a B en el ambiente (p. ej., en bacterias).
Loci ligados al cromosoma X
Patrones autosómicos de herencia
mendeliana
Herencia autosómica recesiva
Las enfermedades autosómicas recesivas sólo afectan a personas con dos alelos mutantes y que no tienen ningún alelo natural o común. Estos homocigotos deben haber heredado un alelo mutante de cada progenitor, cada uno de los cuales (salvo raras excepciones que se comentarán más adelante) es heterocigoto para dicho alelo. Cuando un trastorno presenta herencia recesiva, el alelo mutante responsable suele reducir o eliminar la función del producto génico, lo que se denomina mutación de pérdida de función. Por ejemplo, muchas enfermedades recesivas se deben a mutaciones que alteran o eliminan la función de una enzima. La copia restante del gen normal en un heterocigoto puede compensar el alelo mutante y evitar que se produzca la enfermedad. Sin embargo, cuando no existe ningún alelo normal, como sucede en los homocigotos o los heterocigotos compuestos, sí se produce la enfermedad. En los capítulos 11 y 12 se describen con detalle los mecanismos patológicos y ejemplos de trastornos recesivos. Hay tres tipos de emparejamientos que pueden hacer que los descendientes sean homocigotos y sufran una enfermedad autosómica recesiva. El emparejamiento más frecuente con gran diferencia es el que se produce entre dos heterocigotos no afectados, que suelen denominarse portadores. Sin embargo, cualquier emparejamiento en el que cada progenitor tenga al menos un alelo recesivo puede tener hijos afectados homocigotos. La transmisión de un trastorno recesivo puede seguirse si se simboliza el alelo recesivo mutante como r y su alelo dominante normal como R. Como se observa en la tabla, cuando ambos progenitores de una persona afectada son portadores, el riesgo de que sus hijos reciban un alelo recesivo es del 50% para cada progenitor. Por tanto, la probabilidad de heredar dos alelos recesivos y, por tanto, de estar afectado es de ½ × ½, es decir, de ¼ en cada embarazo. La probabilidad del 25% de que dos heterocigotos tengan un hijo con un trastorno autosómico recesivo es independiente de cuántos hijos hayan tenido previamente afectados o no afectados. El probando puede ser el único miembro de la familia afectado, pero si hay otros afectados, suelen ser los hermanos y no otros familiares (fig. 7-4).
FIGURA 7-4 Árbol familiar típico de una herencia autosómica recesiva.
Trastornos autosómicos recesivos influenciados por el sexo
Dado que los hombres y las mujeres presentan la misma dotación de autosomas, los trastornos autosómicos recesivos muestran generalmente la misma frecuencia y gravedad en hombres y mujeres. Sin embargo, hay excepciones. Algunas enfermedades autosómicas recesivas presentan un fenotipo influido por el sexo, lo que quiere decir que se expresan en ambos sexos pero con frecuencias o gravedades distintas. Por ejemplo, la hemocromatosis hereditaria es un fenotipo autosómico recesivo que es 5- veces más frecuente en los hombres que en las mujeres (Caso 20). Los individuos afectados muestran un aumento de la absorción del hierro de la dieta que puede causar una sobrecarga de hierro con lesiones graves del corazón, el hígado y el páncreas. La menor incidencia del trastorno clínico en las mujeres homocigotas parece estar relacionada, entre otros factores, con su menor consumo alimentario de hierro, la menor ingesta de alcohol y el aumento de las pérdidas de hierro a través de la menstruación.
Herencia autosómica recesiva
de dicho trastorno. Por ejemplo, el trastorno representado en el árbol genealógico de la figura 7-5 posiblemente sea un rasgo autosómico recesivo, a pesar de que el resto de la información relativa al árbol genealógico puede parecer insuficiente para establecer este patrón de herencia.
FIGURA 7-5 Árbol familiar en el que la consanguinidad de los padres sugiere una herencia autosómica recesiva. La flecha indica el probando.
La consanguinidad se observa con mayor frecuencia en los pacientes con trastornos muy raros que en aquellos con trastornos recesivos más comunes. Esto se debe a que la probabilidad de que dos individuos de la población se emparejen al azar y que sean ambos portadores de un trastorno muy poco frecuente es menos probable que la situación en la que ambos son portadores porque han heredado el mismo alelo mutante de un mismo antepasado común. Por ejemplo, en la xerodermia pigmentosa (Caso 48) (un trastorno autosómico recesivo muy infrecuente de la reparación del DNA; v. cap. 15), más del 20% de los casos tienen lugar entre la descendencia de matrimonios entre primos hermanos. Por el contrario, en los trastornos recesivos más frecuentes, la mayoría de los casos de la enfermedad se deben a emparejamientos entre personas no emparentadas, cada una de las cuales se convierte por casualidad en un portador. Por lo tanto, la mayoría de las personas con un trastorno relativamente común, como la fibrosis quística, no se deben a la consanguinidad, ya que el alelo mutante es muy común en la población general. El modo de determinar la consanguinidad para diferentes emparejamientos se describe en el capítulo 9. El riesgo genético que presentan los descendientes de progenitores con consanguinidad no es tan elevado como el que se supone en ocasiones. En lo que se refiere a los matrimonios entre primos hermanos, los riesgos absolutos de que los descendientes tengan problemas (considerando no sólo las
enfermedades autosómicas recesivas conocidas, sino también los abortos, los cuadros de fallecimiento en la fase neonatal y las malformaciones congénitas) es del 3-5%, es decir, alrededor del doble del riesgo global básico del 2-3% que presentan los hijos de parejas que no muestran consanguinidad (v. cap. 16). La consanguinidad a nivel de primos terceros o de familiares más remotos no se considera genéticamente significativa, y en estos casos el aumento del riesgo de alteraciones en la descendencia es inapreciable. La incidencia del matrimonio entre primos hermanos es baja en la actualidad (aproximadamente, el 1-10 por 1.000 matrimonios) en muchos grupos de población de los países occidentales. Sin embargo, esta práctica sigue siendo relativamente frecuente en algunos grupos raciales; por ejemplo, en las familias de las áreas rurales del subcontinente hindú, en otras partes de Asia y en Oriente Medio, en donde el 20-60% de todos los matrimonios tiene lugar entre primos.
Características de la herencia autosómica recesiva
- Un fenotipo autosómico recesivo, si no aparece de forma aislada, se observa característicamente sólo en los hermanos del probando, no en los progenitores, los hijos ni otros familiares.
- En lo que se refiere a la mayor parte de las enfermedades autosómicas recesivas, los individuos de ambos sexos tienen una probabilidad similar de presentar afectación.
- Los progenitores de un niño afectado son portadores asintomáticos de alelos mutantes.
- Los progenitores de la persona afectada pueden ser consanguíneos en algunos casos. Esta situación es especialmente probable si el gen responsable del trastorno es infrecuente en la población general.
- El riesgo de recurrencia en cada hermano del probando es de 1/4 (25%).
Herencia autosómica dominante
Más de la mitad de todos los trastornos mendelianos conocidos se heredan en forma de rasgos autosómicos dominantes. La incidencia de algunos trastornos autosómicos dominantes puede ser elevada. Por ejemplo, la poliquistosis renal del adulto (Caso 37) tiene una incidencia de 1/1. personas en Estados Unidos. Otros trastornos autosómicos dominantes muestran una frecuencia elevada sólo en algunas poblaciones de áreas geográficas específicas: por ejemplo, la frecuencia de la hipercolesterolemia familiar (Caso 16) es de 1/100 en poblaciones Afrikaner en Sudáfrica, y la de la distrofia miotónica es de 1/550 en las regiones Charlevoix y Saguenay-Lac Saint Jean del noreste de Quebec. La problemática de las enfermedades autosómicas dominantes es todavía mayor a consecuencia de su carácter hereditario; cuando se transmiten a través de las familias, suscitan problemas médicos e incluso sociales no solamente para los individuos afectados, sino también para el conjunto del árbol familiar, a menudo a lo largo de múltiples
heredada a través de un rasgo autosómico dominante. B, Árbol genealógico en el que se observa la herencia de la acondroplasia, un rasgo dominante incompleto (o semidominante). C, Árbol genealógico que muestra un caso esporádico de enanismo tanatofórico, una enfermedad genéticamente letal en el probando (flecha).
Herencia autosómica dominante
El alelo mutante que causa una enfermedad con herencia dominante se indica con la D mayúscula, y el alelo normal o de tipo natural, con la d minúscula.
En la práctica médica, los homocigotos para los fenotipos dominantes no son frecuentes debido a que los emparejamientos que podrían dar lugar a un hijo homocigoto son infrecuentes. De nuevo, si consideramos que D es el alelo mutado y d el alelo normal, los emparejamientos que pueden dar lugar a un homocigoto D / D podrían ser teóricamente D / d × D / d, D / D × D / d y D / D × D / D. En el caso de un emparejamiento entre dos heterocigotos, 3/4 hijos de emparejamientos D / d × D / d van a presentar afectación en alguna medida, y 1/4 no va a presentar afectación.
Herencia dominante pura
Como ya se ha mencionado, muy pocos trastornos dominantes que afectan al ser humano muestran un patrón de herencia dominante puro. Incluso la enfermedad de Huntington (Caso 24) , que frecuentemente se considera dominante pura porque la enfermedad suele mostrar unas características y una sintomatología de intensidad similares en los heterocigotos y los homocigotos, parece presentar en los homocigotos una cierta evolución cronológica acelerada desde el comienzo del proceso hasta el fallecimiento, en comparación con los heterocigotos.
Herencia incompletamente dominante
Como ya se comentó en el capítulo 4, la acondroplasia (Caso 2) es un trastorno esquelético dominante incompleto que causa un enanismo con miembros cortos y con macrocefalia causado por algunas mutaciones del gen del receptor del factor de crecimiento fibroblástico 3 (FGFR3). La mayoría de los pacientes con acondroplasia presentan una inteligencia normal y llevan a cabo una vida también normal dentro de sus limitaciones físicas. Los matrimonios entre dos pacientes con acondroplasia no son infrecuentes. En la figura 7-6B se muestra el árbol familiar correspondiente al emparejamiento entre dos individuos heterocigotos para la mutación más frecuente que causa la acondroplasia. El niño fallecido (el individuo III-3) era un homocigoto para la enfermedad y sufría un trastorno mucho más grave que cualquiera de sus progenitores, lo que dio lugar a su fallecimiento al poco de nacer.
Fenotipo limitado al sexo en enfermedades autosómicas
dominantes
Tal como se ha señalado antes en relación con la hemocromatosis autosómica recesiva, los fenotipos autosómicos dominantes también pueden presentar variaciones sexuales que se apartan significativamente de la proporción 1:1. Hay una divergencia extrema en la proporción de sexos en los fenotipos limitados al sexo, en los que el defecto se transmite de manera autosómica pero sólo es expresado por uno de los dos sexos. Un ejemplo de ello es la pubertad precoz limitada a los individuos de sexo masculino, un trastorno autosómico dominante en el que los niños afectados desarrollan los caracteres sexuales secundarios y presentan el estirón de crecimiento de la adolescencia aproximadamente a los 4 años de edad (fig. 7-7). En algunas familias, este defecto se ha puesto en relación con mutaciones en el gen (LCGR), que codifica el receptor de la hormona luteinizante; estas mutaciones activan de manera constitutiva el mecanismo de señales del receptor incluso en ausencia de su hormona. El defecto no se manifiesta en las mujeres heterocigotas. En el árbol familiar que se muestra en la figura 7-8 se puede observar que, aunque la enfermedad puede ser transmitida por mujeres no afectadas (portadoras asintomáticas), también se puede transmitir directamente desde un padre a su hijo de sexo masculino, lo que demuestra que es autosómica y no ligada al cromosoma X.
FIGURA 7-7 Pubertad precoz limitada al sexo masculino, un trastorno autosómico dominante limitado al sexo que se expresa únicamente por los individuos de sexo masculino. Este niño de 4,75 años de edad tiene una estatura de 120 cm (por encima del percentil 97 para su edad). Se pueden observar los músculos voluminosos y el desarrollo precoz de los genitales externos. La fusión de las epífisis tiene lugar a una edad temprana, y las personas afectadas muestran una estatura relativamente corta cuando alcanzan la edad adulta.
FIGURA 7-8 Parte de un gran árbol genealógico de la pubertad precoz limitada al sexo masculino, en la familia del niño que aparece en la figura 7- 7. Este trastorno autosómico dominante puede ser transmitido por los individuos de sexo masculino afectados o por los individuos de sexo femenino portadores no afectados. La transmisión entre individuos del sexo masculino demuestra que el patrón de herencia es autosómico, no ligado al X. La transmisión del rasgo a través de las mujeres portadoras muestra que la herencia no puede estar ligada al cromosoma Y. La flecha indica el probando.
No obstante, en lo que se refiere a los trastornos en los que los individuos de sexo masculino afectados no pueden reproducirse, no siempre es fácil diferenciar la herencia autosómica limitada al sexo de la herencia ligada al cromosoma X, dado que no se puede demostrar el dato de carácter crítico (la ausencia de transmisión entre individuos de sexo masculino). En este caso, otras líneas de evidencia (especialmente, la cartografía de genes para determinar si el gen responsable se localiza en el cromosoma X o en un autosoma [v. cap. 10]) permiten determinar el patrón de herencia y el riesgo consiguiente de recurrencia (v. cuadro).
Características de la herencia autosómica dominante
- El fenotipo aparece generalmente en todas las generaciones, y uno de los progenitores de cada uno de los individuos afectados también presenta afectación. Son excepciones reales o aparentes a esta norma en genética clínica: 1) los casos originados a partir de mutaciones recientes en un gameto de un progenitor fenotípicamente normal, y 2) los casos en los que el trastorno no se expresa (no presenta penetrancia) o solamente se expresa de manera poco llamativa en una persona que ha heredado el alelo mutante responsable.
- Cada hijo de un progenitor afectado presenta un riesgo del 50% de heredar
el rasgo. Esta regla se cumple en la mayoría de las familias en las que el otro progenitor es fenotípicamente normal. Dado que, desde el punto de vista estadístico, cada familiar es el resultado de un «evento independiente», en una única familia puede haber una desviación amplia del cociente 1:1 esperado.
- Los familiares fenotípicamente normales no transmiten el fenotipo a sus hijos. La falta de penetrancia o la expresión poco llamativa de un trastorno puede dar lugar a excepciones aparentes a esta norma.
- Tanto los hombres como las mujeres tienen una probabilidad similar de transmitir el fenotipo a sus hijos de ambos sexos. En concreto, se puede observar la transmisión entre individuos del sexo masculino, y los individuos de sexo masculino pueden tener hijas no afectadas.
- Una proporción significativa de casos aislados se debe a una mutación nueva. Cuanto menor es la capacidad reproductiva, mayor es la proporción de casos debidos a mutaciones nuevas.
Efecto de la penetrancia incompleta, expresividad variable y
nuevas mutaciones sobre los patrones de herencia autosómica
dominante
Algunas de las dificultades que acompañan a la penetrancia incompleta respecto al conocimiento de la herencia de un fenotipo patológico quedan demostradas en la deformidad en mano/pie hendido, un tipo de ectrodactilia (fig. 7-9). Esta malformación se origina a la sexta o séptima semana del desarrollo, en el momento en que se forman las manos y los pies. La penetrancia incompleta de la malformación de la mano hendida puede dar lugar a un salto aparente de generaciones, lo que complica el asesoramiento genético debido a que las personas con riesgo y manos normales pueden ser, a pesar de ello, portadoras del gen de la enfermedad y por tanto pueden tener hijos afectados.
su hermana, la consultante. Se debe tener en cuenta una penetrancia reducida a la hora de proporcionar asesoramiento genético.
Un patrón de herencia autosómica dominante también puede quedar oculto por la expresividad variable. La neurofibromatosis 1 (NF1) es un trastorno frecuente del sistema nervioso que presenta una penetrancia dependiente de la edad y una expresividad variable en una misma familia. Algunos adultos sólo tienen múltiples lesiones cutáneas planas pigmentadas e irregulares, denominadas máculas café con leche, y pequeños tumores benignos (hamartomas) denominados nódulos de Lisch en el iris ocular. Otros familiares pueden tener estos signos y múltiples tumores benignos pequeños de consistencia carnosa (neurofibromas) en la piel. Otros pueden presentar un fenotipo mucho más grave, con discapacidad intelectual, neurofibromas plexiformes difusos o tumores malignos del sistema nervioso o los músculos además de las máculas café con leche, los nódulos de Lisch y los neurofibromas. A menos que se busquen de forma específica las manifestaciones leves de la enfermedad en los pacientes del probando, los portadores heterocigotos pueden clasificarse incorrectamente como personas no portadoras no afectadas. Además, los signos de la NF1 pueden requerir muchos años para desarrollarse. Por ejemplo, durante el periodo neonatal, menos de la mitad de los recién nacidos afectados muestra incluso el signo más sutil de la enfermedad, es decir, el incremento del número de máculas café con leche. Sin embargo, al final aparecen múltiples máculas café con leche y nódulos de Lisch, de modo que en la edad adulta los heterocigotos siempre tienen algún signo de la enfermedad. Las dificultades para el diagnóstico y el asesoramiento genético en la NF1 se exponen en el (Caso 34). Por último, en la herencia autosómica dominante típica, todas las personas afectadas de un árbol familiar tienen un progenitor afectado que, a su vez, también tiene un progenitor afectado y así sucesivamente de forma retrospectiva hasta donde es posible seguir la enfermedad (v. fig. 7-6A). Sin embargo, muchas enfermedades dominantes importantes desde el punto de vista médico se producen debido a una mutación de novo en un gameto heredado de un progenitor no portador (v. fig. 7-6C). Un individuo con una enfermedad autosómica dominante causada por una mutación de novo parecerá ser un caso aislado, y sus progenitores, tíos, tías y primos serán no portadores no afectados. Sin embargo, esta persona tendrá un riesgo de transmitir la mutación a sus propios hijos. Una vez que ha surgido una mutación, se transmitirá a las generaciones futuras siguiendo los principios convencionales de la herencia y, como se comentará en la sección siguiente, su supervivencia en la población dependerá de la capacidad reproductiva de las personas portadoras de la misma.
Relación entre las mutaciones nuevas y la capacidad
reproductiva en los trastornos autosómicos dominantes
En lo que respecta a muchos trastornos, el hecho de que la enfermedad presente o no un patrón familiar obvio de transmisión en las familias depende de la posibilidad de que los individuos afectados se puedan reproducir. Los especialistas en genética han acuñado el término de capacidad reproductiva para determinar el impacto de un trastorno sobre la reproducción. La capacidad reproductiva se define como el número de hijos de individuos afectados por el trastorno que sobreviven hasta su edad reproductiva, en comparación con el número de hijos de individuos que no portan el alelo mutante. La capacidad reproductiva oscila de 0 (los individuos afectados nunca tienen hijos que sobrevivan hasta la edad reproductiva) a 1 (los individuos afectados tienen el mismo número de hijos que los controles no afectados). Aunque el impacto de la mutación, selección y capacidad reproductiva se analizará con más detalle en el capítulo 9, aquí se comentarán varios ejemplos que ilustran los principales conceptos y la magnitud del impacto de la capacidad reproductiva sobre los trastornos autosómicos dominantes. En un extremo se sitúan los trastornos con una capacidad reproductiva de 0; los pacientes que sufren estos problemas nunca se reproducen y el trastorno se denomina genéticamente letal. Un ejemplo es el enanismo tanatofórico, que se produce en heterocigotos para mutaciones en el gen FGFR3 (v. fig. 7-6C). Este trastorno es letal en el período neonatal, por lo que todos los probandos con la enfermedad deben proceder de nuevas mutaciones, pues estas mutaciones no pueden transmitirse a la siguiente generación. En el otro extremo están las enfermedades con una capacidad reproductiva prácticamente normal debido a que se inician en etapas tardías de la vida o a que cursan con un fenotipo leve que no interfiere con la reproducción. Si la capacidad reproductiva es normal, la enfermedad no suele deberse a una mutación reciente; en estos casos, es mucho más probable que el paciente haya heredado la enfermedad en comparación con la posibilidad de que haya presentado una mutación nueva, y el árbol genealógico posiblemente incluya múltiples individuos afectados con un patrón de herencia autosómica dominante claro. La sordera progresiva de inicio tardío es un buen ejemplo de estas enfermedades autosómicas dominantes, con una capacidad reproductiva de alrededor de 1 (v. fig. 7-6A). Por tanto, existe una relación inversa entre la capacidad reproductiva de una enfermedad autosómica dominante dada y la proporción de todos los pacientes con la enfermedad que heredaron el gen defectivo frente a los que lo recibieron como una mutación de novo. La determinación de la frecuencia de mutación y de la relación existente entre la frecuencia de mutación y la capacidad reproductiva se expone con mayor detalle en el capítulo 9. Es importante señalar que la capacidad reproductiva no es simplemente un parámetro que permita medir la discapacidad física o intelectual. Algunos individuos con una enfermedad autosómica dominante pueden tener un aspecto fenotípico normal, pero presentar una capacidad reproductiva de 0 y,
