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📚 Fagocitosis: Un Mecanismo Clave de la Inmunidad Innata 🦠 Introducción a la Fagocitosis La fagocitosis es un mecanismo fundamental de la inmunidad innata. Es el proceso por el cual ciertas células del sistema inmunitario, como los macrófagos y las células dendríticas, engloban y destruyen partículas extrañas, como bacterias o células muertas. La fagocitosis es uno de los mecanismos más importantes de la inmunidad innata. Este proceso es crucial para activar la inmunidad adaptativa. La inmunidad innata, al no poder eliminar un agente patógeno, utiliza la fagocitosis para dar la señal de activación a la inmunidad adaptativa. 🎯 Fagocitosis y Células Presentadoras de Antígeno (CPA) No todas las células que realizan fagocitosis actúan como células presentadoras de antígeno (CPA). Por ejemplo, el polimorfo nuclear neutrófilo es experto en fagocitar y eliminar bacterias, pero no puede presentar antígenos. En cambio, los macrófagos y las células dendríticas no solo fagocitan, sino que también presentan antígenos, activando así la inmunidad adaptativa. 💥 Fagocitosis Frustrada En ocasiones, la fagocitosis puede ser "frustrada" o "fallida", especialmente en el caso de los polimorfo nucleares. Estos tienen dos formas de eliminar bacterias:
- Fagocitosis interna: La célula ingiere y degrada el patógeno internamente.
- Degranulación externa: La célula libera su arsenal enzimático externamente, matando el microorganismo pero también dañando células adyacentes y generando una respuesta proinflamatoria. La fagocitosis frustrada ocurre cuando se elimina el patógeno, pero se genera un efecto colateral en las células cercanas. 🦠 Origen de las Células Fagocíticas Todas las células del sistema inmune derivan de una célula madre. Las células que realizan fagocitosis de manera eficiente, como los macrófagos y las células dendríticas, provienen del progenitorieloide. 🛡️ Rol del Macrófago El macrófago es una célula clave en la fagocitosis y cumple tres roles importantes en la respuesta inmune:
- Fagocitosis: Engloba y destruye patógenos.
- Presentación de antígenos (CPA): Activa la inmunidad adaptativa.
- Producción de citoquinas: Modula la respuesta inmune a través de mensajeros químicos. Los macrófagos son las células clave de la inmunidad innata debido a su capacidad de producir citoquinas que reorganizan la respuesta inmune contra un determinado agente. 👯 Células Dendríticas Las células dendríticas son otra célula importante en la fagocitosis, especialmente como CPA. La principal diferencia con los macrófagos es que las células dendríticas no son tan buenas productoras de citoquinas. Neutrófilos (Polimorfo Nucleares) Los neutrófilos (polimorfo nucleares) también fagocitan, pero pueden causar fagocitosis frustrada a través de la degranulación externa, generando daño colateral e inflamación. 📥 Tipos de Endocitosis Existen diferentes tipos de endocitosis, incluyendo: Pinocitosis Endocitosis mediada por receptores Fagocitosis La endocitosis mediada por receptores es utilizada por muchos virus envueltos para ingresar a las células. ⚙️ Etapas de la Fagocitosis La fagocitosis se lleva a cabo en varias etapas:
- Quimiotaxis: Migración de las células hacia el foco de infección o inflamación, guiada por quimiocinas.
- Adhesión: Unión de la célula fagocítica al patógeno.
- Ingestión: Internalización del patógeno.
- Digestión: Degradación del patógeno dentro de la célula.
- Excreción: Eliminación de los desechos.
Cuando un macrófago o célula dendrítica encuentra un agente patógeno, lo fagocita , se activa y libera quimioquinas. Estas quimioquinas son mensajeros químicos que alertan al endotelio vascular, indicándole que se active y permita el paso de más células inmunitarias desde el torrente sanguíneo hacia el tejido. cytokine Activación del Endotelio Vascular Las primeras citoquinas liberadas son el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina. Estas citoquinas impactan en las células del endotelio vascular, activándolo. La activación es localizada, ocurriendo solo en la zona donde se encuentra el foco de infección. Este proceso de activación tarda entre 15 y 30 minutos. ⬆️ Aumento de la Permeabilidad Vascular La activación del endotelio vascular resulta en la expresión de ligandos de selectina y ligandos de integrina en la superficie de las células endoteliales. Además, aumenta la permeabilidad vascular, lo que significa que las células endoteliales, que normalmente están unidas estrechamente, se separan para permitir el paso de células desde el torrente sanguíneo. 🦠 Rolling y Diapédesis En la superficie de las células inmunitarias, hay receptores para la selectina y ligandos para la integrina. La unión inicial entre ligandos de selectina e integrina es de baja afinidad, lo que permite un mecanismo de " rolling " o rodamiento de los leucocitos a lo largo del endotelio vascular. Rolling (Rodamiento): Mecanismo por el cual los leucocitos se adhieren de manera transitoria al endotelio vascular, permitiéndoles rodar a lo largo de la superficie hasta encontrar el sitio de migración. Finalmente, los leucocitos llegan a espacios llamados fenestras , donde reorganizan su citoesqueleto (principalmente actina) para elongarse y pasar a través del endotelio en un proceso llamado diapédesis. Diapédesis: Proceso por el cual las células sanguíneas, especialmente los leucocitos, atraviesan las paredes de los vasos sanguíneos para dirigirse a los tejidos circundantes. En resumen, la diapédesis es la capacidad que tienen las células de pasar desde el torrente sanguíneo a un tejido o compartimento. 🦠 Rol de la Presión Sanguínea
La presión con la que la sangre circula, impulsada por el corazón, también influye en este proceso. La fuerza de la circulación sanguínea ayuda a que las células rueden a lo largo del endotelio. Adhesión y Receptores en la Fagocitosis 🤝 Integrinas y Selectinas En el proceso de adhesión durante la fagocitosis, las integrinas y selectinas permiten a las células rodar a lo largo del endotelio vascular para eliminar agentes infecciosos. Receptores de Reconocimiento de Patrones (PRR) 🎯 En la fagocitosis, los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) juegan un papel crucial. Estos receptores identifican patrones moleculares específicos asociados a patógenos (PAMPs) y patrones moleculares asociados al daño (DAMPs). Receptores de Reconocimiento de Patrones (PRR): Una gran familia de receptores celulares que reconocen patrones moleculares conservados en microorganismos o liberados por células dañadas. Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs) 🦠 Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs): Estructuras conservadas presentes en microorganismos, pero no en células huésped, que son reconocidas por el sistema inmune innato. Estos patrones permiten que el sistema inmune innato reconozca y responda a los patógenos de manera no específica. Ejemplo en bacterias Gram negativas: Lipopolisacáridos (LPS) Ejemplo en bacterias Gram positivas: Péptidoglicanos Importancia Clínica de la Clasificación de Bacterias 👨🦠 La clasificación de bacterias (Gram positivas y Gram negativas) es esencial para la selección de antibióticos adecuados. Antibióticos específicos para bacterias Gram positivas. Antibióticos específicos para bacterias Gram negativas. Antibióticos de amplio espectro. Receptores Toll-Like (TLR) 🛡️
Mecanismo de Acción de los TLR ⚙️
- Identificación: Los TLR identifican patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs).
- Unión: El TLR se une al PAMP correspondiente.
- Cascada de señalización: Se desencadena una cascada bioquímica que lleva a la producción de factores de transcripción.
- Activación del núcleo: Los factores de transcripción entran al núcleo celular y estimulan la producción de citoquinas. Factores de Transcripción y Activación Génica 🦠 Cuando una célula del sistema inmune reconoce un patógeno, se desencadena una cascada de señalización que culmina en la activación de genes específicos. Esta activación depende de factores de transcripción que entran al núcleo celular. Interferón gamma: Proteína antiviral, especialmente importante en infecciones virales. Factor nuclear K-Beta: Factor de transcripción clave en casi todas las vías de señalización inmune. IRF3 e IRF7: Otros factores de transcripción que participan en la activación de genes. Estos factores activan genes que producen proteínas reactivas, amiloide C-L-CoA, interferón gamma y otras citoquinas necesarias para eliminar el agente patógeno. Receptores Toll-Like (TLR) 🛡️ Los receptores Toll-like (TLR) reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) y desencadenan respuestas inmunitarias. TLR Localización PAMPs Reconocidos Patógenos Asociados
TLR
Superficie celular Lipopéptidos bacterianos Bacterias
TLR
Superficie celular
Peptidoglicano, lipoproteínas, lipoarabinomanano (LAM)
Micobacterias (ej., Mycobacterium leprae , Mycobacterium tuberculosis )
TLR Localización PAMPs Reconocidos Patógenos Asociados
TLR3 Endosoma
ARN de doble cadena (ARNdc) viral Virus
TLR
Superficie celular Lipopolisacárido (LPS) Bacterias Gram negativas
TLR
Superficie celular Flagelina
Bacterias y parásitos flagelados (ej., Streptococcus spp.)
TLR
Superficie celular
Lipopéptidos bacterianos, diacil- lipopéptidos Hongos
TLR7 Endosoma
ARN de cadena sencilla (ARNcs) viral Virus
TLR8 Endosoma
ARN de cadena sencilla (ARNcs) viral Virus
TLR9 Endosoma
ADN con motivos CpG no metilados Virus y bacterias
TLR11 Desconocido Desconocido Desconocido
La activación de cada TLR induce la producción de citoquinas específicas para el microorganismo reconocido. Por ejemplo: TLR1 y TLR2: Producen grandes cantidades de interferón gamma y factor de necrosis tumoral (TNF). TLR2 y TLR4: Producen interferón gamma, interferón beta, interleucina 12 y defensinas. TLR5: Producen interferón alfa, interleucina 1 e interleucina 12. Defensinas: Péptidos antimicrobianos producidos naturalmente por el cuerpo. Además, se produce proteína C reactiva y moléculas de adhesión intracelular (ICAM-1) y selectina E para facilitar la respuesta inmune.
problemas graves en pacientes inmunocomprometidos, como la candidiasis oral en pacientes con VIH. Inmunidad Innata y Adaptativa en Recién Nacidos 👶 Es crucial explicar a las madres, especialmente a las primerizas, la importancia de la higiene bucal en los bebés. Se recomienda limpiar la parte interna de la boca del bebé, especialmente la lengua, con un algodón para prevenir la colonización por patógenos. Los recién nacidos son inmunológicamente deficientes , lo cual es normal. Nacen con la inmunidad innata al 100%, pero la inmunidad adaptativa solo está al 25%. Este 25% corresponde a la inmunidad adquirida pasiva de manera natural, transmitida a través de la leche materna. Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs) 🦠 Nuestro sistema inmunológico distingue entre lo propio y lo ajeno a través de los PAMPs. Estos son estructuras exclusivas de los microorganismos que no se encuentran en nuestras células. PAMP Origen Detección
RNA Virus
El sistema inmunológico detecta RNA porque nuestras células son ADN.
Lipopolisacáridos
Bacterias Gram negativas
Ninguna célula humana posee lipopolisacáridos.
Nucleótido CpG No Metilado
ADN de microorganismos
El ADN de los patógenos contiene este nucleótido, ausente en el ADN humano. Péptido N-Formil- Metionil
Proteínas de microorganismos
Ninguna de las proteínas humanas tiene este péptido. Manosas (^) Microorganismos Ninguna célula humana tiene manosas.
Diferenciación de ADN Propio y Ajeno 🦠
El ADN de los microorganismos se diferencia del ADN humano porque posee un nucleótido CpG no metilado. Este nucleótido está ausente en el ADN de nuestras células. Diferenciación de Proteínas Propias y Ajenas 🦠 Las proteínas de los microorganismos contienen un péptido llamado N-formil- metionil , que no está presente en ninguna de las proteínas humanas. Fagocitosis: Proceso de Ingestión Celular 😋 Después de entender cómo nuestras células fagocíticas distinguen entre elementos extraños, podemos hablar de cómo se los "comen" (fagocitan). Adhesión 🤝 La primera etapa es la adhesión. La célula fagocítica reconoce el patógeno a través de sus receptores Toll-like. Péptido vulgar : Un PAMP presente en la pared de la bacteria. La célula fagocítica, al reconocer el péptido vulgar, activa su Toll-like receptor específico para ese tipo de patógeno. Internalización ➡️ La célula fagocítica extiende su citoplasma, formando pseudópodos (extensiones citoplasmáticas) que engloban al patógeno. Una vez que el patógeno está completamente rodeado, los extremos de los pseudópodos se fusionan, creando una estructura llamada fagosoma. Fagosoma : Vacuola formada durante la fagocitosis que contiene el patógeno y nutrientes. El ambiente dentro del fagosoma inicialmente es neutro, rico en nutrientes y oxígeno, similar a un "hotel 5 estrellas" para el patógeno. Mecanismos de Destrucción Independientes de Oxígeno 💥 La célula fagocítica comienza a hacerle la vida difícil al patógeno, comenzando por los mecanismos independientes de oxígeno. El primer paso es cambiar el pH dentro del fagosoma, disminuyéndolo a un nivel ácido (entre 6 y 6.5). Esto no mata al patógeno de inmediato, pero reduce su confort, bajando su "calidad de vida" de un hotel 5 estrellas a uno de 3 estrellas. Ataque Bacteriano: Estrategias Independientes de Oxígeno 🛡️
La oxidasa del fagocito se adhiere a la membrana del fagolisosoma, activando los mecanismos dependientes de oxígeno. Convierte el oxígeno molecular en especies reactivas de oxígeno, letales para la bacteria. Se produce el estallido respiratorio. Estallido Respiratorio: Proceso metabólico rápido que ocurre en ciertas células, como los fagocitos, durante la fagocitosis. Implica un aumento en el consumo de oxígeno y la producción de especies reactivas de oxígeno, que ayudan a destruir microorganismos y patógenos. Vías de Destrucción: Peróxido de Hidrógeno y Óxido Nítrico Existen dos vías principales:
- Vía del Peróxido de Hidrógeno
- Vía del Óxido Nítrico La combinación de ambas vías genera singletes , altamente letales para los microorganismos. Los macrófagos y neutrófilos convierten el oxígeno molecular en especies reactivas de óxido nítrico mediante un proceso de oxidación. Los macrófagos producen óxido nítrico gracias a la enzima óxido nítrico sintasa inducible. Los neutrófilos producen lactasa y catexina G, también efectivas contra patógenos. El Arsenal Enzimático de los Granulocitos Estas enzimas se encuentran en los gránulos de los granulocitos (neutrófilos, eosinófilos y basófilos). Los granulocitos son células terminales con una vida útil limitada, ya que no pueden reabastecer sus gránulos. Los macrófagos tienen una mayor vida biológica debido a su retículo endoplasmático y aparato de Golgi desarrollados, que les permiten reabastecer su arsenal enzimático. Los gránulos azurófilos contienen lisozimas, elastasas, catexina, mieloperoxidasa, entre otras enzimas que causan daño o muerte celular. Vías del Óxido Nítrico y Peróxido de Hidrógeno
La vía del óxido nítrico produce óxido nítrico, mientras que la vía del peróxido de hidrógeno produce intermediarios reactivos del oxígeno, como el peróxido de hidrógeno (agua oxigenada). Antisépticos y Candida Auris El cambio en los antisépticos utilizados en hospitales ha contribuido al auge de Candida auris , ya que los nuevos antisépticos no la eliminan eficazmente. Digestión: Fragmentación y Presentación de Antígenos 🍽️ Tras la muerte del microorganismo, se produce la digestión. Las lipasas cortan los enlaces lipídicos. Las endonucleasas cortan los enlaces de los ácidos nucleicos. Las proteasas cortan los enlaces de las proteínas. Esto fragmenta al patógeno en epítopos o determinantes antigénicos. Epítopo: También conocido como determinante antigénico, es la parte específica de un antígeno que es reconocida por el sistema inmunitario, específicamente por los anticuerpos, los receptores de células B o los receptores de células T. Presentación de Antígenos a Células T El macrófago o célula dendrítica selecciona los epítopos con características de inmunógeno y los presenta: Microorganismos intracelulares: Se unen a moléculas HLA clase I en el retículo endoplasmático y se presentan a células CD8+ (citotóxicas). Microorganismos extracelulares (fagocitados): Los epítopos van al compartimento de carga peptídica y se unen a moléculas HLA clase II para ser presentados. Las moléculas HLA clase I y clase II se producen en el retículo endoplasmático, pero no hay cruce de péptidos entre ellas. Los péptidos exógenos solo se unen a moléculas HLA clase II. Procesamiento de antígenos y presentación en MHC Clase II 🦠 Carga de péptidos en moléculas HLA Clase II 🛡️ La molécula HLA Clase II , después de su síntesis, se une a una cadena invariante. Esta cadena impide que péptidos intracelulares se unan prematuramente a la molécula HLA Clase II. La molécula HLA Clase II, junto con la
