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Glucosilación de Proteínas: Propiedades y Tipos de Glucoproteínas y Glucosaminoglicanos, Tesis de Biología

Hospital de Pediatría SAMIC Prof. Dr. Juan Pedro GarrahanBiología

Este documento ofrece una detallada descripción de la glucosilación de proteínas, un proceso biológico que consiste en la unión de azúcares a proteínas. Se abordan los conceptos básicos, los tipos de enlaces y los azúcares predominantes en glucoproteínas y glucosaminoglicanos. Además, se explica el mecanismo de asociación de carbohidratos a proteínas y la función de las glucoproteínas en la comunicación intercelular y la estructura celular.

Tipo: Tesis

2020/2021

Subido el 23/08/2021

michel-valencia
michel-valencia 🇦🇷

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bg1
25/08/2011
1
Glucosilación de proteínas
1
Glucoproteinas y Proteoglicanos
Glucoproteinas Proteínas
conjugadas a
azúcares sin unidad
repetitiva
Proteoglicanos
Proteínas
conjugadas a
polisacáridos con
unidades repetidas
en serie
Proteina >> carbohidrato
Carbohidrato >> proteína
Glucosaminoglicanos
Mucopolisacáridos
Unidades Repetidas
2
Glucoproteínas
•Un número alto de proteínas se encuentran unidas
covalentemente a uno o más carbohidratos, formando
glicoproteínas
•Abarca un amplio espectro de proteínas con diferentes
funciones: enzimas, proteínas de transporte,
receptores, hormonas , proteínas estructurales.
•El contenido de carbohidratos es variable, desde 1
hasta 90% del peso de la proteína.
•Los carbohidratos pueden estar distribuidos
uniformemente en la estructura proteica o estar
concentrados en una región particular de la proteína.
3
•La mayor parte de las proteínas que son
secretadas o unidas a la membrana plasmática
se encuentran glucosiladas.
•En las membranas los oligosacáridos se
asocian covalentemente a proteínas formando
glucoproteínas, y en menor proporción a
lípidos formando glucolípidos.
4
Glucoproteínas
•La parte modificada en las proteínas de
membrana es la porción extracelular.
•Las proteínas intracelulares se encuentran
menos frecuentemente modificadas por
glúcidos, sin embargo esta modificación
les confiere a las proteínas intracelulares
características muy particulares.
5
Glucoproteínas
•La cadena glucídica unida a las glicoproteínas
generalmente tiene menos de 15 residuos de
azúcar y en algunos casos sólo 1.
•La diferencia entre proteoglicanos y
glucoproteínas reside en el tipo y nivel de
modificación por carbohidratos.
•En el caso de las glucoproteínas la
modificación por los carbohidratos es
raramente compleja
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Glucosilación de proteínas

1

Glucoproteinas y Proteoglicanos

Glucoproteinas Proteínas conjugadas a azúcares sin unidad repetitiva Proteoglicanos Proteínas conjugadas a polisacáridos con unidades repetidas en serie Proteina >> carbohidrato Carbohidrato >> proteína Glucosaminoglicanos Mucopolisacáridos Unidades Repetidas 2

Glucoproteínas

  • Un número alto de proteínas se encuentran unidas covalentemente a uno o más carbohidratos, formando glicoproteínas
  • Abarca un amplio espectro de proteínas con diferentes funciones: enzimas, proteínas de transporte, receptores, hormonas , proteínas estructurales.
  • El contenido de carbohidratos es variable, desde 1 hasta 90% del peso de la proteína.
  • Los carbohidratos pueden estar distribuidos uniformemente en la estructura proteica o estar concentrados en una región particular de la proteína. 3 - La mayor parte de las proteínas que son secretadas o unidas a la membrana plasmática se encuentran glucosiladas. - En las membranas los oligosacáridos se asocian covalentemente a proteínas formando glucoproteínas, y en menor proporción a lípidos formando glucolípidos. 4

Glucoproteínas

  • La parte modificada en las proteínas de

membrana es la porción extracelular.

  • Las proteínas intracelulares se encuentran

menos frecuentemente modificadas por

glúcidos, sin embargo esta modificación

les confiere a las proteínas intracelulares

características muy particulares.

5

Glucoproteínas

  • La cadena glucídica unida a las glicoproteínas generalmente tiene menos de 15 residuos de azúcar y en algunos casos sólo 1.
  • La diferencia entre proteoglicanos y glucoproteínas reside en el tipo y nivel de modificación por carbohidratos.
  • En el caso de las glucoproteínas la modificación por los carbohidratos es raramente compleja 6

Los azúcares predominantes en las

glucoproteínas son

  • Glucosa (Glc)
  • Galactosa (Gal)
  • Manosa (Man)
  • Fucosa (Fuc) - N-acetil glucosamina (GlcNAc) - N-acetil galactosamina (GalNAc) - ácido N-acetilneuramínico ácido siálico (Neu5Ac o NANA). 7

Acido siálico o N-acetil neuramínico

NANA o Neu5Ac

  • Es un monosacárido ácido
  • Deriva del ácido neuramínico (de 9C) mediante acetilación
  • Se sintetiza por epimerización de la UDP-N- acetilglucosamina y reacción con el PEP
  • Es transferido unido a CMP 8

Tipo de enlaces

  • Los carbohidratos se unen a la proteína mediante enlaces - N-glucosídicos (Asn) - O-glucosídicos (Ser, Thr, OH-Lys) 9

Enlace N-glucosídico

  • La unión N-glucosídica es con el N del grupo amida de la asparagina. - En los enlaces N-glucosídicos el glúcido es GlcNAc. - Enlace N-glucosídico con GlcNAc 10

Enlace N-glucosídico

  • El enlace predominante en las glucoproteínas de células de mamífero es el N-glucosídico.
  • El sitio de unión de los carbohidratos a las proteínas se encuentra dentro de una secuencia consenso de aminoácidos Asn-X-Ser/Thr , donde X es cualquier aminoácido excepto prolina. - Aproximadamente el 65% de todas las proteínas contienen por lo menos una secuencia consenso de este tipo. 11 Glucoproteínas con enlace N-glucosídico
  • Contienen una región central (core) común de carbohidratos unidos a la cadena polipeptídica.
  • Esta región consiste en 2 residuos GlcNAc y 3 de manosa. 12

Mecanismo de asociación de

Carbohidratos a Proteínas

  • El componente proteico de todas las glucoproteínas es sintetizado a nivel de polisomas del retículo endoplásmico (RE)
  • Para las N-glucoproteinas la adición de los gupos glucosídicos es cotraduccional en la luz del RE y continúa en el complejo de Golgi.
  • La unión de azúcares en enlace O-glucosídico ocurre a nivel post-traduccional en el Golgi. 19

Síntesis

  • Los azúcares empleados para la síntesis de las glucoproteínas se activan mediante la unión a nucleótidos. - Glucosa y GlcNAc se unen a UDP - Manosa se une a GDP. - Acido siálico a CMP 20

Síntesis del enlace O-glucosídico

  • La síntesis del enlace O-glucosídico se produce vía la adición paso a paso de los azúcares activados mediante la adición de nucleótidos directamente a la cadena polipeptídica.
  • Los azúcares activados por unión a nucleótidos se encuentran unidos a UDP (Glc, GlnNAc), GDP (manosa) o CMP (NANA). 21

Síntesis del enlace O-glucosídico

  • La unión del azúcar es catalizada por glucosiltransfereasas (OGT) específicas.
  • Las evidencias indican que cada tipo específico de unión de carbohidrato en glucoproteínas con enlace O-glucosídico es el resultado de diferentes OGT. 22

Síntesis del enlace N-glucosídico

  • Como vimos antes las tres clases principales de glucoproteínas con enlace N-glucosídico son alta manosa, híbridos y complejos.
  • La característica principal que distingue la clase compleja es la presencia de ácido siálico, mientras que la clase híbidos no contiene ácido siálico.
  • En la adición de los azúcares mediante enlace N- glucosídico se requiere un intermediario lipídico, el dolicol fosfato. 23

Dolicol

  • Los dolicoles son poliisoprenoides (C80-C100) que contienen de 17 a 21 unidades de isopreno, en las cuales la unidad terminal se encuentra saturada. El paréntesis encierra una unidad de isopreno. El fosfato en el dolicol fosfato se encuentra unido al grupo hidroxilo. 24

Glucolípidos con enlace N-glucosídico

  • La formación del enlace GlcNAc-Asn en las proteínas se produce en el RE por la adición cotraduccional de una estructura pre ensamblada de carbohidratos que ingresa como un intermediario carbohidrato-dolicol.
  • El pre ensamblaje de la estructura central de carbohidratos comprende 3 residuos de glucosa unidos a un grupo ramificado de 9 residuos de manosa que a su vez se encuentran unidos a 2 residuos de GlcNAc unidos a dolicolpirofosfato - (Glc 3 Man 9 GlcNAc 2 - P-P-dolicol) Dolicol-PP 25

Glc 3 Man 9 GlcNAc 2 - P-P-dolicol

  • Esta estructura comunmente se refiere como oligosacárido asociado a lípido , mientras que la estructura glucídica se conoce como bloque de oligosacárido.
  • En células de mamífero la importancia del residuo de glucosa terminal es evidente por el hecho de que la transferencia de Man 9 GlcNAc 2 - P-P-dolichol es unas 25 veces menos eficiente que la de la estructura completa. Además, estructuras que contienen tres residuos de glucosa terminal, pero no la estructura completa Man 9 GlcNAc 2 , son transferidas efectivamente por la oligosacaril transferasa. 26

Sintesis del dolicol-P-P-oligosacarido

  • La síntesis del bloque de oligosacárido comienza sobre la cara citoplasmática de la membrana del RE, donde se agregan las 2 GlcNAc (ingresan como UDP-GlcNAc) y 5 Man (GDP-Man).
  • Luego la estructura pasa al lado luminal de la membrana del RE, donde se agregan 4 resíduos de Man y 3 de Glc unidos a dolicol-P. 27 - Entonces el oligosacárido es transferido del dolicol que actúa como tranportador a un residuo Asn de la proteína que está siendo sintetizada por los polisomas del RE.

N-glucosídico

28 Glicoproteínas con enlace N-glucosídico

  • Glucosidasas remueven algunos azúcares, en particular la Glc necesaria para la síntesis
  • En el aparato de Golgi continúa el agregado de otros azúcares como GlcNAc, Gal, Fuc y NANA por acción de glucosiltransferasas específicas
  • En algunas N-glucoproteínas el proceso es extenso formando oligosacáridos grandes con varios tipos de residuos glucídicos, mientras que en otras es corto, generando gran diversidad de productos finales. 29

Función de las glucoproteínas

  • Las glucoproteinas sobre la superficie celular son importantes para la comunicación inter celular, para mantener la estructura celular y para el auto- y hetero-reconocimiento por el sistema inmune
  • Por tanto alteraciones a nivel de las glucoproteínas de la superficie celular puede producir efectos fisiológicos profundos 30

Proteoglicanos

37

Proteoglicanos

  • Los proteoglicanos son una gran familia de glucoproteínas formadas por un núcleo proteico al que se encuentran unidos covalentemente un tipo especial de polisacáridos denominados glucosilaminoglicanos (GAG).
  • Los GAGs son los heteropolisacáridos más abundantes del cuerpo.
  • Se encuentran unidos a la membrana celular en contacto con la matriz extracelular.
  • Actúan como moduladores de señales en procesos de comunicación entre la célula y su entorno 38

Glucosaminoglicanos

  • Son polisacáridos largos sin ramificaciones
  • Están formados por repeticiones de una unidad de disacáridos.
  • Las unidades de disacáridos contienen, N - acetilgalactosamina (GaINAc) ó N - acetilglucosamina (GlcNAc) y un ácido urónico como el glucurónico ó idurónico. 39

Glucosaminoglicanos

  • Son polisacáridos largos sin ramificaciones
  • Están formados por repeticiones de una unidad de disacáridos.
  • Las unidades de disacáridos contienen, N - acetilgalactosamina (GaINAc) ó N - acetilglucosamina (GlcNAc) y un ácido urónico como el glucurónico ó idurónico. 40

Glucosaminoglicanos

  • Poseen grupos carboxilo (COO-) y grupos sulfatos (SO 3 - ), cuyas cargas negativas permiten una fuerte y abundante asociación con moléculas de agua, aportando una gran hidratación a la matriz extracelular. 41 - Los GAGs están principalmente ubicados en la superficie de las células o en la matriz extracelular (MEC). - Junto con la viscosidad que brindan los GAGs también se observa una compresibilidad baja la cual hace que estas moléculas sean ideales como líquido lubricante de las articulaciones. - Al mismo tiempo, su rigidez brinda integridad estructural a las células y provee vías entre las células, permitiendo la migración celular. 42

Proteoglicanos

  • En principio los proteoglicanos poseen una heterogeneidad potencial casi ilimitada.
  • Cada proteína central varía mucho en cuanto al número y al tipo de cadenas de glucosaminoglicanos que se une a ellas.
  • Además en cada glucosaminoglicano el patrón repetitivo de los disacáridos puede ser modificado por una compleja distribución de grupos sulfatos.
  • Son un grupo muy diverso de glicoproteínas muy glicosiladas cuyas funciones dependen tanto de su proteína central como de sus cadenas de glucosaminoglicanos.
  • Salvo el ácido hialurónico los demás glucosaminoglucanos están unidos covalentemente a una proteína formando proteoglicanos. 43

Estructura

  • La mayoría de los GAGs están unidos a proteínas centrales y así forman proteoglicanos.
  • Estos GAGs se extienden perpendicularmente desde el centro como una estructura tipo cepillo.
  • La unión de los GAGs a la proteína central involucra un trisacárido específico compuesto de 2 residuos de galactosa y un residuo de xilosa (GAG–GalGalXyl–O–CH 2 – proteina). 44 45

Estructura

  • El trisacárido de unión está acoplado a la proteína central a través de una unión O - glucosídica a un residuo de Ser en la proteína.
  • Algunas formas de queratan sulfatos están unidos a la proteína central a través de una unión N - glucosídica a Asn.
  • Las proteínas centrales de los proteoglicanos son ricas en residuos S y T lo cual permite la adhesión de múltiples GAG. 46

Enlaces gluco proteicos

Tipo I Tipo II Tipo III Enlace N - Glicosídico con Asn Enlace O - Glicosídico con Ser(Thr) O - Glicosídico con 5-HOLys H O OH HN H H H HN OH CH 2 OH H C^ CH 2 CH O COOH NH 2 C CH 3 O H O OH O H H H HN OH CH 2 OH H CH 2 CH COOH NH 2 C CH 3 O H O OH O H H H OH OH CH 2 OH H CH CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 H 2 N CHCOOH Glc NAc Asn Glc NAc Ser (^) Glc HOLys 47

Los proteoglicanos se pueden

clasificar por el tamaño

  • Agrecan, el principal proteoglicano en el cartílago, pertenece al grupo de los proteoglicanos grandes.
  • Veriscan, que se encuentra presente en diferentes tejidos como vasos y piel, también es de gran tamaño.
  • Existen proteoglicanos pequeños entre los que se incluyen decorin, biglican, fibromodulina y lumican. 48

Heparina y Heparan Sulfatos:

  • Compuesto de iduronato- 2 - sulfato (D-glucuronato- 2 - sulfato) y N - sulfo-D-glucosamina- 6 - sulfato unión tipo α(1, 4) (heparan tienen menos sulfato que las heparinas)
  • Heparán: Membranas basales, componentes de las superficies celulares
  • Componente de los gránulos intracelulares de los mastocitos que recubren las arterias de los pulmones, hígado y piel (^55)

Hialuronatos

  • Compuestos de D-glucoronato + GlcNAc
  • unión tipo β(1, 3) • GAGsEl ácido ya que^ hialurónico no contiene ningún sulfato^ es único entre los y no se encuentra unido de manera covalente a ninguna proteína como un proteoglicano.
    • Sin embargo, si es parte de los complejos que se forman de manera no covalente con proteoglicanos en la LEC.
    • Los polímeros de ácido hialurónico son de gran tamaño (con pesos moleculares entre 100.000–10.000.000 ) y pueden desplazar un gran volumen de agua. Esta propiedad les permite actuar como lubricantes y absorbentes de golpes. 56 GAG Localización Características y función Hialuronato Líquido sinovial, humor vítreo, MEC del tejido conectivo laxo^ Polímeros grandes, absorben golpes Condroitin sulfato cartílago, hueso, válvulas cardiacas GAG más abundante Heparan sulfato Membranas basales, componentes de las superficies celulares^ Contiene más acetilada que la heparina^ glucosamina Heparina Componente de los gránulos intracelulares de los mastocitos que recubren las arterias de los pulmones, hígado y piel Contienen más sulfato que los heparan sulfatos Dermatan sulfato Piel, vasos sanguíneos, válvulas cardiacas Keratan sulfato Córnea, hueso, cartílago agregado con condroitin sulfatos Características de los GAGs 57

Síntesis

  • La cadena de proteína es sintetizada en ribosomas unido a la membrana acumulándose en la luz del retículo endoplásmico.
  • La unión del glucosaminoglucanos a la proteína tiene lugar en el Golgi. 58

Función

  • Dada su diversidad estructural los proteoglucanos también tienen una diversidad de funciones tanto en la matriz extracelular como en la célula. 59

En la matriz extracelular

  • Mantienen hidratada la matriz extracelular
  • Las cadenas de GAG pueden generar geles con poros de diferente tamaño, por lo que pueden intervenir como filtro selectivo en la regulación del tráfico de moléculas y de células, seleccionándolas en función de su tamaño, su carga o ambas cosas.
  • Los glucosaminoglucanos y proteoglucanos se asocian formando enormes complejos polimericos y también se asocian con otros elementos de la matriz extracelular como el colágeno y con redes proteicas de la lámina basal formado estructuras muy complejas.
  • El agrecan rodea el cartílago y la ayuda a soportar las fuerzas de compresión 60
  • Las cadenas de polisacáridos son muy rígidas e hidrofílicas por lo que tienden a ocupar grandes volúmenes en relación a su masa formado geles
  • su elevada carga negativa hace que atraigan cationes, sobre todo Na+, que debido a su capacidad osmótica hace que se retengan grandes cantidades de agua en la matriz extracelular, produciendo una presión de turgencia que capacita a la matriz a oponerse a fuerzas de compresión. 61

En la membrana plasmática

  • Algunos proteoglucanos son componentes integrales de las membranas plasmáticas.
  • Pueden actuar como correceptores de la superficie celular, interviniendo tanto en la unión celular a la matriz extracelular como iniciando las respuestas de las células a algunas proteínas de señalización.
  • Los proteoglucanos desempeñan un papel importante en la señalización celular ya que unen diversa moléculas de señalización.
  • También se unen y regulan las actividades de otros tipos de proteínas de secreción, como enzimas proteolíticas y sus inhibidores. 62

Importancia Clínica (algunos ej.)

  • La heparina abunda en los gránulos de los mastocitos que recubren los vasos sanguíneos. La liberación de heparina de estos gránulos en respuesta a una lesión y su ingreso al suero conlleva a la inhibición de la coagulación sanguínea: - La heparina libre activa a la antitrombina III , la cual inhibe todas las proteasas de serina de la cascada de coagulación. - La heparina inyectable se emplea en las terapias anti- coagulantes. 63

Importancia Clínica

  • Varias enfermedades genéticas, por ejemplo la enfermedad del almacenamiento lisosomal, resultan de defectos en las enzimas lisosomales responsables del metabolismo de los GAGs asociados a la membrana. Estas enfermedades, conocidas como mucopolisacaridosis resultan en una acumulación de GAGs dentro de los lisosomas de las células afectadas.
  • Existen al menos 14 tipos de enfermedades asociadas al almacenamiento lisosomal que afectan al catabolismo de los GAG.. 64