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Cáncer de mama como respuesta a la alteración del Gen BRCA
A. Arevalo-Palacios, M. Álzate-Mejía Procesos Biomoleculares, Corporacion Universitaria Alexander Von Humboldt, Armenia. Quindio.
Resumen:
Palabras clave: Cáncer de mama, Gen BRCA1, Gen BRCA2, mutación del gen BRCA1, Bioinformática.
Introducción: El cáncer de mama se define como la proliferación maligna de las células que revisten los conductos o el epitelio lobulillar de la glándula mamaria. Debido a su alta incidencia y mortalidad, se considera un problema de salud pública a nivel mundial, con un aumento sostenido en el número de casos a lo largo del tiempo (1). En Colombia, el cáncer de mama es la primera causa de incidencia por cáncer en mujeres. En 2018, la tasa estimada fue de 44.1 por 100.000 habitantes, lo que representa aproximadamente 13.380 casos nuevos al año (2).
Figura 1. Representación gráfica del cáncer de mama, mostrando la presencia de un tumor en el tejido mamario.
Tomado de: https://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer_de_mama#/media/Archivo:Breast_Cancer.png
Existen múltiples factores y causas que aumentan el riesgo de padecer esta neoplasia. Entre los no modificables más relevantes se encuentran el aumento de la edad (especialmente hasta la menopausia), las predisposiciones genéticas (principalmente las alteraciones de los genes BRCA1 Y BRCA2), antecedentes cáncer familiar y factores hormonales, como la menarquia precoz y menopausia tardía. (3).
Por otro lado, en los factores de riesgo modificables se encuentra la obesidad, el sedentarismo, la exposición a hormonas exógenas y ciertos factores ambientales (4). Además, algunas proliferaciones
benignas de la mama pueden aumentar el riesgo, aunque su impacto depende del tipo de lesión y del tratamiento adecuado (3).
Como se mencionó anteriormente, la alteración del gen BRCA1 (Breast Cancer Gene 1) es uno de los responsables de predisposiciones hereditarias de este cáncer de mama. Este gen codifica una proteína supresora de tumores que juegan un papel clave en la reparación del ADN mediante la recombinación homóloga, un mecanismo esencial para mantener la estabilidad del genoma. Las alteraciones de este, pueden ser de origen hereditario o adquiridas debido a factores ambientales , al igual que productos químicos mutagénicos o errores en la replicación del ADN (5).
En este artículo se pretende estudiar las características estructurales y funcionales del gen BRCA mediante herramientas de bioinformática para comprender su impacto en la predisposición al cáncer de mama a través de la búsqueda en las bases de datos, alineamiento de secuencias y análisis de mutaciones.
Metodología: Para la identificación de las diferentes características, estructuras y funciones del gen BRCA1, se realizó una búsqueda en la plataforma NCBI y en la pestaña de opciones se seleccionó “gene”. Luego Utilizando Genoma Data Viewer en la misma plataforma, se buscó la ubicación del gen en el genoma humano, y se descargo la secuencia completa del gen en formato FASTA.
En GenBank se busco la secuencia del gen en diferentes especies, y al igual que el del genoma humano, se descargó su secuencia en formato FASTA, posteriormente se hizo un alineamiento de las secuencias en Clustal Omega, para analizar las diferencias del gen entre especies.
Después se comparó la secuencia del gen BRCA1 mutado dado en el ejercicio y el wild-type por medio de NCBI usando la herramienta BLAST, donde se verificó si las secuencias corresponden al mismo gen y se alinearon las dos secuencias usando nuevamente Clustal Omega.
La parte codificante del gen se tradujo a secuencias de proteína utilizando Expansy Translate, y se realizó un alineamiento de las secuencias en Clustal Omega y por último, se buscó un artículo relacionado con los genes reguladores de BRCA1.
Resultados:
1. Identificación del Gen BRCA1 y sus características
El gen BRCA1 es una fosfoproteína nuclear de 190 kDa, cuya función principal es el mantenimiento de la estabilidad genómica y la reparación del ADN. Además, actúa como un supresor tumoral al formar parte del complejo de vigilancia del genoma asociado a BRCA1, que participa en la reparación de roturas de doble cadena, la recombinación y la regulación de la transcripción (6).
NC_000077.7:c101442808-101379587 Mus musculus strain C57BL/6J chromosome 11, GRCm
CCTTCCGCTGACGTGTCTGGATCTTGTGTTCCGAAAGGCTAGCGCTAGGCGCCAAGCGGCCGGTTTCCTTGGCGACGGAGAGC GCGGGAATTTTAGATAGATTGTAATTGCGGCTGCGCGGCCGCTGCCCGTGCAGCCAGAGGATCCAGCACCTCTCTTGGGGCTTC TCCGTCCTCGGCGCTTGGAAGTACGGATCTTTTTTCTCGGAGAAAAGGTGAGACAGCCCTGAGGAACAGAAAGGGTACCCCG GAATACTCATATGAAAGGCAGGAAGCTGCTGGTGGAGACGGGTGTTTACTGATTAGGAAAGTACCTGGGGCGGAACCAAAGG GTCCCAGACGTTTTCAAACAGGACTCTTGGGAAGGGTGCAGTTTGTGCATTCCCGGGGGCAGCTGTGAGGAAGAGGGCAAAG GATCTACGAGGGGGAGTTCTGGCTGTAATCGTATCTTGAAGGTTGTATACGGATGCGGGCTAAAGGATGAGAGGAAAGGCGGG CAGAAGTGTGGCAGGGAAGAGGGGGGAAAAACGGAGTTTGTGGAGGGAAACTCCTGAAGAACTAGACCCGAGTACATTTCA CAGAAGGTTCTAGAAGGGAAGTACATAAGGGAATGGCAATAGTAATGAATGCTGTTGGCAGAGAAGACGTGTTTAAAGAGAG CCTTAACAGGGAAACATCCAGAAGAGGTAGGGTGGAGACGCTTTAGCAGTTTTTAAGTGTTCCTTTTGGCGACTTTTAAAATAA TATGTGTGCTTCTTTTTTGTTTGGTTGGTTAGCGTTTATGTTGGTGGTTTGGTTTGGTTTGGTTTTGGCTTTTGTGTAGCCTTGGC TGTCCTGGAACTAGCTCTATAGACCAGGCTGGCCTCGAATTCACAGAGATCCACCTGCCTCTGCCTCCTGAATGCTGGGTA GTTGATTAGTTTTGAGACAGAGTCTAGTCTCATTTATATTAGCTCTGGCTGGCTTGGAGCTGTGTATAATAGAACAG (9).
En genoma de Chimpancés: [ Pan troglodytes (chimpanzee) ]
NC_072417.2:25025791-25106592 Pan troglodytes isolate AG18354 chromosome 19, NHGRI_mPanTro3-v2.0_pri, whole genome shotgun sequence
AGGTAGAATTCTTCCTCTTCCGTCTCTTTCCTTTTACGTCATCCGGGGGCAGACTGGGTGGCCAATCCAG AGCCCCGAGAGACGCTTGGCTCTTTCTGTCCCTCCCATCCTCTGATTGTACCTTGATTTCGTATTCTGAG AGGCTGCTGCTTAGCGGTAGCCCCTTGGTTTCCGTGGCAACGGAAAAGCGCGGGAATTACAGATAAATTA AAACTGCGACTGCGCGGCGTGAGCTCGCTGAGACTTCCTGGACGGGGGACAGGCTGTGGGGTTTCTCAGA TAACTGGGCCCCTGAGCTCAGGAGGCCTTCACCCTCTGCTCTGGGTAAAGGTAGTAGAGTCCCGGGAAAG GGACAGGGGGCCCAAGTGATGCTCTGGGGGACTGGCGTGGGAGAGTGGATTTCCGAAGCTGACAGATGGG TATTCTTTGAGGGGGGGTAGGGGCGGAACCTGAGAGGCGTAAGGCGTTGTGAACCCTGGGGAGGGGGGCA ATTTGTAGGTCGCGAGGGAAGCGCTGAGGATCAGGAAGGGGGCACGGAGTGTCCGTGGGGGAATCCTCGT GATAGGAACTGGAATATGCCTTGAGGGGGACACCATGTCTTTAAAAACGTCGGCTGGTTACGAGGTCAGG AGTTCCAGACCAGCCTGACCAACGTGGTGAAACTCCGTCTCTACTAAAAATACAAAAATAAGCCGGGCGT GGTGCCGCTCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATCGCTAGAACCCGGGAGGCGGAGGTTGCAGT GAGCCGAGATCGCGCCATTGCACTCCAGCCTGGGCGACAGAGCGAGACTGTCTCAAAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAACACCGGCTGGTATGTATGAGAGGATGGGACCTTGTGGAAGAAGAGGTGCCAGGAATATGTCT GGGAAGGGGAGGAGACAGGATTTTGTGGGAGGGAGAACTTAAGAACTGGATCCATTTGCGCCATTGAGAAAGCGCAA (10).
El uso de herramientas como Clustal Omega facilita la comparación de secuencias de ADN, permitiendo identificar similitudes de un mismo gen de manera rápida y eficiente en diferentes especies. Esto no solo ayuda a determinar las regiones conservadas y variantes, sino que también es fundamental para el estudio de la evolución genética y la predicción de funciones y mutaciones relevantes en enfermedades hereditarias.
Figura 3. Alineamiento en Clustal Omega. Se observan las diferencias (ya sea por inserciones o deleciones) y las regiones conservadas del mismo gen entre las diferentes especies: Homo sapiens, ratones y chimpancés.
En cuanto a las diferencias en los alineamientos del mismo gen en ratón de laboratorio (Mus musculus), ser humano (Homo Sapiens) y chimpancé jun(Pan Troglodytes), se observan deleciones e inserciones que pueden modificar la longitud y estructura del gen en cada organismo. Tanto en los roedores como en los primates no humanos, se presentan segmentos faltantes; Sin embargo, en el chimpancé la relación con nuestra especie es más estrecha, lo que se evidencia en una mayor similitud en las secuencias repetitivas. Esta semejanza es esperada debido a la cercanía evolutiva que hay entre ambas especies. En contraste, el ratón muestra mayor variabilidad en su secuencia, lo que indica una mayor distancia filogenética con respecto al ser humano.
Estas diferencias en la secuencia pueden alterar los marcos de lecturas, lo que podría llevar a la producción de proteínas disfuncionales. No obstante, se debe tener en cuenta que para cada especie este gen es completamente funcional por lo que las diferencias que hay se pudieron haber dado por las adaptaciones específicas a su entorno.
Un ejemplo de un gen altamente conservado en la evolución es BRCA, un gen clave en la reparación del ADN y en la regulación del ciclo celular. Esta alta conservación se debe a su función esencial para la estabilidad genómica, ya que su mutación puede provocar fallos en los mecanismos de reparación, incrementando el riesgo de cáncer.
Además de su utilidad en la comparación de alineamientos genéticos, Clustal Omega tiene aplicaciones clínicas relevantes. Entre ellas se incluyen el diagnóstico genético, medicina personalizada, la farmacogenómica y la investigación de enfermedades raras, en esta última siendo fundamental para identificar la causa de trastornos poco frecuentes y así desarrollar estrategias terapéuticas.
3. Análisis de una mutación en BRCA
Se tuvo en cuenta la secuencia normal y mutada del gen BRCA1 dadas en el documento, donde se verificó por medio de BLAST que estas dos secuencias sí pertenecen al gen anteriormente mencionado. Posteriormente, se usó nuevamente Clustal Omega para alinear estas secuencias y observar donde se encuentra la alteración.
Figura 4. Alineamiento de las dos secuencias de ADN del gen BRCA. En el alineamiento completo se pudieron observar tres deleciones de timina en la secuencia mutada a comparación de la secuencia normal, por lo que se indica una alteración que altera el marco de lectura del ADN.
El alineamiento de secuencias entre las diferentes especies reafirma que hay una alta conservación del gen BRCA1, especialmente entre el ser humano y los chimpancés, destacando así su importancia en la estabilidad genómica. Sin embargo, las deleciones y variaciones observadas en la secuencia mutada puede alterar el marco de lectura y generar proteínas disfuncionales, que favorecen el desarrollo de neoplasias.
La bioinformática cumple un papel importante para la identificación de mutaciones y de esta manera predecir su impacto en la salud, dado que la pérdida de función de BRCA1 compromete la capacidad celular de reparar el ADN. Esto resalta la importancia de estrategias de prevención y diagnóstico que permitan detectar estas alteraciones antes de la aparición de la enfermedad, facilitando intervenciones médicas oportunas.
Conclusión:
Referencias:
- López-Muñoz E, ; Salamanca-Gómez F. Cáncer de mama. Rev Medica Del Inst Mex Del Seguro Soc [Internet]. 2018;58(1). Disponible en: https://doi.org/10.24875/RMIMSS.M
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