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Biomédicas: Describir la fisiopatología del cáncer de piel
Tipos de cáncer de piel
Melanoma: Superficial diseminado, lentiginoso acral, nodular, lentigo maligno No melanoma: Carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas
Factores de riesgo
● Inmunosupresión ● Fototipo: A mayor melanina epidérmica menor riesgo de cáncer de piel ● RUV: Los países con estaciones tienen menor exposición solar. África y América tienen una alta exposición al sol, pero Canadá y Noruega es donde más se identifican casos de cáncer de piel por los fototipos típicos de las personas de la región. Lo que hace la luz UV es cambiar la configuración de las bases del ADN, generan dímeros de ciclo pirimidinas entonces donde antes había una G se reemplaza por una T, causando mutaciones que producen una proliferación anómala de las células. ○ Tipo A: 450 a 400 ○ Tipo B: 320 a 280 (proteínas). Puede dañar parte de las proteínas e incluso el material genético, se concentran en el estrato basal y espinoso ○ Tipo C: 260 a 100 nm. Son los más peligrosos pero estos no llegan ya que son filtrados por la capa de ozono ● HPV: Aumenta la probabilidad de mutaciones en las células de la piel ● Genética: Xeroderma pigmentosa ● Edad: Relacionada con la deficiencia del sistema inmunológico ● Radiación ionizante ● Carcinogénicos químicos: Como los derivados del petróleo
Perspectiva genómica
La secuenciación de genomas unicelulares reveló que algunas mutaciones surgen espontáneamente durante cada división celular debido a errores en la maquinaria molecular de replicación del ADN. Cuando las células se exponen a mutágenos endógenos y exógenos, estos errores se aceleran significativamente porque el daño resultante en el ADN a veces se repara incorrectamente, como resultado, cada genoma del cáncer individual porta un conjunto único de mutaciones somáticas que se han acumulado durante el envejecimiento y la transformación maligna, lo que refleja la historia de diferentes procesos de daño y reparación del ADN Las alteraciones cromosómicas son un rasgo característico de las células cancerosas, en las que se incluyen alteraciones numéricas y estructurales de los cromosomas (aneuploidía), ganancias y pérdidas de regiones cromosómicas y translocaciones. Además, están las mutaciones en BRAF, que ilustran el patrón de mutación típico en un oncogén. La gran mayoría de las mutaciones afectan a la valina en la posición del aminoácido 600 del dominio de la tirosina quinasa, lo que resulta en una proteína muy activa. Por otro lado, las mutaciones en TP53 ilustran el patrón
de mutación típico en un gen supresor de tumores. En comparación con un oncogén como el BRAF las mutaciones se distribuyen más ampliamente dentro del gen. Durante la cromotripsis, uno o varios cromosomas se fragmentan en múltiples fragmentos durante un único evento cataclísmico. Posteriormente, estos fragmentos se unen en una orientación casi aleatoria mediante unión de extremos no homólogos o mecanismos de reparación microhomólogos. Esto da como resultado la generación de cromosomas gravemente alterados, cromosomas doblemente diminutos y la pérdida de algunos fragmentos de ADN. NHEJ, unión de extremos de ADN no homólogos. Tambien esta la cromotripsis porque durante la evolucion del cancer las celulas pueden adquirir reordenamientos genomicos complejos en una sola division celular, lo que pasa en la cromotripsis es que se da la fragmentación catastrofica de uno o varios cromosomas, que posteriormente se intenta reensamblar pero este intento de reparacion se da de forma aleatoria dando como resultado la generación de cromosomas gravemente alterados, cromosomas doblemente diminutos y la pérdida de algunos fragmentos de ADN. La cromotripsis se observa con una frecuencia del 20 % en varios tipos de cáncer y en más de la mitad de los melanomas avanzados. La gráfica muestra la trayectoria evolutiva de genomas en el cáncer. La progresión evolutiva de las células cutáneas hacia el cáncer suele comenzar con la adquisición de mutaciones inducidas por rayos UV, adquiridas a lo largo de la vida en una evolución gradual. Una vez que se alteran los puntos de control reguladores del ciclo celular y las respuestas al daño del ADN, pueden producirse alteraciones importantes del genoma (p. ej., duplicación genómica) o eventos únicos catastróficos (p. ej., cromotripsis, kataegis). Esto conduce a una mayor heterogeneidad genómica, una característica clave del cáncer avanzado y metastásico. Ilustración B de diferentes escenarios de la evolución del genoma del cáncer. Izquierda: las mutaciones impulsoras oncogénicas se acumulan gradualmente (modelo darwiniano de evolución gradual del cáncer). Centro: progresión mediante eventos puntuales que inducen alteraciones cromosómicas más drásticas, como la cromoplexis. Derecha: Cáncer que surge tras un único evento catastrófico como la cromotripsis.
Perspectiva celular
Las mutaciones impulsoras oncogénicas alteran el comportamiento fisiológico de las células. Se sabe que estas alteran la función de las proteínas que regulan la división celular, la replicación genómica y la supervivencia celular, causando una señalización proliferativa sostenida, el metabolismo desregulado, la evasión de los supresores del crecimiento y la resistencia a la muerte celular, así como la adquisición de la inmortalidad replicativa y la inestabilidad genómica Es importante tener en cuenta los puntos de control del ciclo celular, G1/S se asegura de que todo esté listo antes de replicar el ADN y G2/M revisa que el ADN se haya replicado bien antes de entrar en mitosis, esos puntos van a estar controlados por p53 y rb. Los factores de crecimiento activan receptores en la membrana activando señales como RAS y MYC que inducen ciclinas D y E y sus CDKs asociadas, estas fosforilan a RB lo que libera a E2F, un factor de transcripción que impulsa la progresión del ciclo celular de G1 a S. Por otro lado, la red del p53 va a ser activada por el daño al ADN como el causado por los RUV y en condiciones normales va a detener las celulas en G1/S, las va a llevar a senescencia y apoptosis.
uso de inhibidores de BRAF para melanomas con mutaciones en BRAF. Estos agentes se combinan con inhibidores de MEK, que actúan aguas abajo de BRAF en la vía MAPK, para mejorar la eficacia y la tolerabilidad. En el caso de los melanomas que carecen de las mutaciones puntuales típicas en BRAF, NRAS o NF1 (los llamados melanomas "pan-negativos"), se han identificado fusiones de genes de la quinasa activadora de MAPK en un subconjunto de estos melanomas podrían permitir su tratamiento con otros inhibidores de la quinasa. Por ejemplo, los melanomas que albergan fusiones de NTRK pueden tratarse con larotrectinib, un inhibidor selectivo de TRK aprobado para tumores con fusión positiva de TRK. RESPUESTA INMUNITARIA DEL HUÉSPED AL MELANOMA El melanoma es un tumor altamente inmunogénico, lo que lo hace ideal para enfoques terapéuticos inmunitarios (Fig. 113.2). Se han descrito múltiples antígenos de melanoma, reconocidos por linfocitos T autólogos o anticuerpos, entre ellos: (1) antígenos tumorales mutantes (p. ej., p16 mutante [CDKN2A]); (2) antígenos tumorales específicos compartidos de la familia cáncer/testículo (p. ej., MAGE-1, MAGE-3, NY-ESO-1); y (3) antígenos de diferenciación específicos del tipo celular (p. ej., tirosinasa, PMEL17/gp100, MART-1/Melan-A). Estas proteínas se procesan y presentan en la superficie celular del melanoma como complejos MHC/péptido. Los linfocitos T citotóxicos CD8+ reconocen estos antígenos a través de sus receptores de linfocitos T (TCR) y, si se activan adecuadamente mediante señales coestimuladoras, pueden destruir las células tumorales. Los linfocitos T auxiliares CD4+ y los anticuerpos también desempeñan un papel fundamental. La activación de los linfocitos T CD8+ específicos del melanoma depende de la migración de células dendríticas cargadas con antígeno tumoral a un ganglio linfático de drenaje. En este punto, los antígenos del melanoma se presentan a los linfocitos T CD8+ en presencia de una señal coestimuladora; esta última consiste en la unión de B7 en la célula presentadora de antígeno a CD28 en el linfocito T (véase el capítulo 4). El antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) es un homólogo inhibidor de CD28 que aumenta tras la activación de los linfocitos T y actúa como inhibidor natural de la activación de los linfocitos T al eliminar la señal coestimuladora. La proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) es otro receptor inhibidor de la familia CD28 (véase la Fig. 128.9). La interacción de PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L promueve la apoptosis de las células T específicas del antígeno tumoral y reduce la apoptosis de las células T reguladoras. La inmunoterapia basada en el bloqueo de CTLA-4, PD-1 y PD-L1 se introdujo inicialmente para el tratamiento del melanoma (véase más adelante), comenzando con ipilimumab, un anticuerpo anti-CTLA-4. A esto le siguió la aprobación de los anticuerpos anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) como monoterapia de primera línea para el melanoma metastásico y localmente avanzado. La combinación de anticuerpos anti-CTLA-4 y anti-PD-1 produce una mayor eficacia, pero un aumento significativo de los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (EAIR). Cabe destacar que el vitíligo es un efecto adverso relacionado con los melanocitos que se presenta en el 2% al 25% de los pacientes, y su desarrollo se correlaciona con una mejor supervivencia libre de progresión. El conocimiento de los mecanismos de las respuestas inmunitarias del huésped específicas del melanoma y del escape inmunitario ha conducido claramente a una mejor inmunoterapia mediante inhibidores de puntos de control y, con suerte, dará lugar a otras terapias más eficaces, incluidas las vacunas. Sin embargo, superar la variedad de mecanismos de escape inmunitario sigue siendo un desafío (Tabla 113.2). MUTACIONES DE LA VÍA CDKN2A-CDK4-TP
Las mutaciones de la línea germinal en el gen supresor de tumores del cromosoma 9p21, inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 2A ( CDKN2A ), representan aproximadamente el 40% de los casos de melanoma hereditario (≥3 melanomas en un linaje). En países con altos niveles de exposición a rayos UV, el riesgo de melanoma a lo largo de la vida en portadores de la mutación CDKN2A es del 76% (Estados Unidos) y del 91% (Australia), mientras que el riesgo es menor en países con bajos niveles de exposición a rayos UV (58%, Reino Unido). 46 Las personas con mutaciones de la línea germinal CDKN2A también presentan un mayor riesgo de cáncer de páncreas; se estima que el 15% de las personas con un alelo mutante desarrollarán cáncer de páncreas durante su vida. 53 Las mutaciones puntuales deletéreas auténticas en CDKN2A son relativamente poco frecuentes en los tumores de melanoma primario, aunque las deleciones homocigóticas de este gen pueden ocultar la verdadera tasa de pérdida somática en el melanoma. CDKN2A codifica 2 productos génicos: p16 (también conocido como INK4a , inhibidor de la quinasa 4a) y p14 ARF (marco de lectura alternativo). p16 es un regulador del ciclo celular que se une a las quinasas dependientes de ciclina Cdk4 o Cdk6 y las inhibe, inhibiendo así la progresión de las células a través de la fase G1 del ciclo celular ( Fig. 116-5 ). Si la función de p16 está ausente o inactivada por mutación, la actividad desenfrenada de Cdk4 fosforila la proteína del retinoblastoma, liberando así el factor de transcripción E2-F e induciendo la entrada en la fase S. Esta secuencia culmina en una proliferación celular mejorada, que, en ausencia de regulación del punto de control, resulta en un crecimiento desenfrenado y neoplasia.
Figura 116-
Las mutaciones en el gen supresor de tumores CDKN2A representan aproximadamente el 40% de los casos de melanoma hereditario y conducen a una pérdida del control del ciclo celular ( A ) y antiapoptosis ( B ).
