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E S T R U C T U R A T R I D I M E N S I O N A L D E L A S P R O T E Í N A S
El esqueleto covalente de una proteína típica se compone de centenares de enlaces individuales. Dado que es posible la rotación libre alrededor de muchos de estos enlaces, las proteínas pueden adoptar un número muy grande de conformaciones.
Se denomina conformación a la disposición espacial de los átomos de una proteína. Las posibles conformaciones de una proteína incluyen cualquier estado estructural que pueda lograrse sin romper enlaces covalentes. Un cambio de conformación puede ser, por ejemplo, el resultado de la rotación alrededor de enlaces sencillos. De entre las numerosas conformaciones teóricamente posibles para una proteína que contiene cientos de enlaces sencillos, hay unas pocas que predominan en condiciones biológicas. La necesidad de la existencia de múltiples conformaciones refleja los cambios que deben producirse en la mayor parte de proteínas cuando se unen a otras moléculas o catalizan reacciones. Las conformaciones existentes en unas condiciones determinadas son generalmente las más estables termodinámicamente y que poseen, por tanto, menor energía libre de Gibbs. Las proteínas que se encuentran en cualquiera de sus conformaciones funcionales y plegadas se denominan proteínas nativas.
La conformación de una proteína está estabilizada principalmente por interacciones débiles:
En el contexto de la estructura de proteínas, el término estabilidad se puede definir como la tendencia a mantener la conformación nativa. Una cadena polipeptídica determinada puede adoptar conformaciones diferentes, lo que hace que su estado desplegado se caracterice por un alto valor de la entropía conformacional. Este valor de entropía, junto con las interacciones por enlace de hidrógeno de muchos grupos de la cadena polipeptídica con el agua, tiende a favorecer el mantenimiento del estado desplegado. Entre las interacciones químicas que contrarrestan estos efectos y estabilizan la conformación nativa están los enlaces disulfuro (covalentes) y las interacciones débiles (no covalentes): enlaces de hidrógeno, interacciones iónicas e interacciones hidrofóbicas.
Para las proteínas intracelulares del organismo, las interacciones débiles son de especial importancia para el plegamiento de las cadenas polipeptídicas en sus estructuras secundaria y terciaria. La asociación de múltiples polipéptidos para la formación de estructuras cuaternarias también depende de estas interacciones débiles. Los enlaces covalentes individuales, tales como los enlaces disulfuro que unen partes separadas de una única cadena polipeptídica, son mucho más fuertes que las interacciones débiles individuales. Sin embargo, al ser tan numerosas, las interacciones débiles son las que predominan como fuerza estabilizante de la estructura de las proteínas.
En esa contribución de las interacciones débiles a la estabilidad de las proteínas, suelen predominar las interacciones hidrofóbicas. El agua pura contiene una red de moléculas de H2O unidas por puentes de hidrógeno. Cuando el agua rodea una molécula hidrofóbica, la optimización de los enlaces de hidrógeno da como resultado la formación de una capa de solvatación de agua altamente estructurada en la inmediata proximidad de la molécula q tiene como consecuencia un descenso desfavorable en la entropía del agua. Sin embargo, cuando los grupos hidrofóbicos se agrupan se reduce esta capa de solvatación al no ofrecer cada uno de los grupos su entera superficie a la disolución y, como resultado, se produce un aumento favorable de la entropía. Por esta razón, las cadenas laterales hidrofóbicas de los aa tienden a empaquetarse en el interior de la proteína, evitando su interacción con el agua, para estabilizar la conformación de las proteínas.
También es importante que cualquier grupo polar o cargado situado en el interior de la proteína tenga cerca otros grupos adecuados para el establecimiento de enlaces hidrógeno o interacciones iónicas. La contribución de un enlace de hidrógeno a la estabilidad de la estructura nativa parece pequeña, pero la presencia de grupos con potencial de formación de puente de hidrógeno o de grupos cargados sin la pareja adecuada en el interior hidrofóbico de la proteína puede ser tan desestabilizante que las conformaciones que los contienen son imposibles de adoptar termodinámicamente.
Estructura primaria: calidad, cantidad y orden de los aa.
Los enlaces covalentes también imponen límites importantes a las posibles conformaciones de un polipéptido. Los carbonos alfa de aa adyacentes se encuentran separados por tres enlaces covalentes Calfa-C-N-Calfa. El enlace peptídico C-N es ligeramente más corto que el enlace C-N de una amina simple y los átomos asociados con el enlace son coplanares. Esto indicó la existencia de una resonancia, es decir, que el oxígeno carbonílico y el nitrógeno amida compartían parcialmente dos pares de electrones. El oxígeno tiene una carga negativa parcial y el nitrógeno una carga positiva parcial, formando un pequeño dipolo eléctrico. Los enlaces peptídicos C-N no pueden girar libremente a causa de su carácter parcial de doble enlace. La rotación es posible alrededor de los enlaces N-Calfa y Calfa-C. El esqueleto polipeptídico de una proteína en la que los planos consecutivos comparten un punto común de giro alrededor de Calfa. La rigidez de los enlaces peptídicos limita el número de conformaciones que puede adoptar una cadena polipeptídica.
La conformación de un péptido está definida por tres ángulos diedros o ángulos de torsión que describen la rotación alrededor de cada uno de los tres enlaces repetidos en la cadena principal. Un ángulo diedro es el ángulo formado por la intersección de dos planos. En el caso de los péptidos, los planos se definen por los vectores de enlace de la cadena principal.
Uniones peptídicas son uniones amidas que se establece entre el Ccarboxilo y el Namino entre dos aa. La lisina, por ejemplo, por su grupo amino de cadena lateral R puede formar una unión amida pero no es una unión peptídica porque no es el alfa carboxilo el que se le va a unir a ese N. Lo mismo sucede con el glutámico que puede formar una unión con un grupo amino pero no es peptídica porque esa unión no es con el carbono alfa. Entonces las uniones amidas entre alfa amino o alfa carboxílico son uniones peptídicas únicamente.
Estructura secundaria de las proteínas
El término estructura secundaria se refiere a cualquier segmento específico de una cadena polipeptídica y describe la distribución espacial local de los átomos de su cadena principal, sin tener en cuenta la conformación de sus cadenas lateral ni su relación con otros segmentos. Una estructura secundaria se considera regular cuando todos los ángulos diedros adoptan valores iguales, o casi iguales, en todo el segmento. Existe un número limitado de estructuras secundarias que son muy estables y que se encuentran ampliamente distribuidas en las proteínas.
Puentes de hidrogeno entre los grupos funcionales que forman parte de los enlaces amidas. Puentes de hidrogeno estabilizan, deben estar involucrados en la unión peptídica entonces los puentes de hidrogeno de la cantidad que puede haber son los que ordenan los tipos de estructura secundaria: alfa hélice u hoja beta.
La hélice alfa:
La disposición más sencilla que podría adoptar una cadena polipeptídica, teniendo en cuenta la rigidez de sus enlaces peptídicos (y tmb la libertad de rotación de los demás enlaces sencillos) es una estructura en hélice, denominada hélice alfa. En esta estructura el esqueleto polipeptídico se encuentra estrechamente enrollado alrededor de un eje imaginario dibujado longitudinalmente por el centro de la hélice, y los grupos R de los residuos aa sobresalen hacia fuera del esqueleto helicoidal. La unidad representativa es el giro de la hélice que ocupa alrededor de 5,4 A a lo largo del eje longitudinal. Cada giro de la hélice incluye 3,6 residuos de aa. El giro de la hélice alfa es dextrógiro en todas las proteínas.
¿Cuál es la razón de que se forme la hélice alfa con más facilidad que otras conformaciones posibles? Porque la hélice alfa hace un uso óptimo de los puentes de hidrógeno internos. La estructura se encuentra estabilizada por un enlace de hidrogeno entre el hidrogeno unido al nitrógeno electronegativo de un enlace peptídico y el oxígeno carbonílico electronegativo del cuarto aa que se encuentra del lado amino-terminal con respecto al mismo. Cada uno de los enlaces peptídicos de la hélice alfa (excepto los que están próximos a cada extremo de la hélice) participa en los enlaces de hidrógeno. Cada vuelta sucesiva de la hélice alfa se mantiene unida a las vueltas adyacentes mediante tres o cuatro enlaces de hidrógeno que proporcionan a la estructura global una estabilidad considerable.
Tipos de restricciones que afectan la estabilidad de la hélice alfa
(1) No todos los polipéptidos pueden formar una hélice alfa estable. Cada residuo aa de un polipéptido tiene una tendencia intrínseca a formar hélice alfa, lo que refleja las propiedades del grupo R. (2) Las interacciones entre cadenas laterales de aa pueden estabilizar o desestabilizar la estructura alfa helicoidal, como los Glu o el tamaño y forma de los residuos Asn, Ser, Thr y Cys q pueden desestabilizar la hélice alfa si se hallan muy cercanos. (3) El giro de la hélice alfa implica la existencia de interacciones entre la cadena lateral de un aa y la cadena lateral que se encuentra tres (o cuatro) aa separada de ella en cualquier de la dos direcciones. Los aa cargados positivamente se encuentran a menudo a tres residuos de distancia de aa cargados negativamente, lo que permite la formación de pares iónicos. Hay espaciamiento en el caso de dos aa aromáticos, lo que da lugar a una interacción hidrofóbica. (4) La presencia de residuos de Pro o Gly, que son los menos proclives a formarla. En la prolina, el nitrógeno forma parte de un anillo rígido, por lo que la rotación alrededor del enlace N-Calfa no es posible. Así, un residuo Pro introduce una curvatura desestabilizante en la hélice alfa. Además, el nitrógeno de este residuo en un enlace peptídico no contiene hidrógeno que pueda formar enlaces de hidrogeno con otros residuos. No se encuentra glicina en las hélices alfa xq tiene más flexibilidad conformacional que los otros residuos aa y forman otro tipo de estructura. (5) La identidad de los residuos aa localizados cerca de los extremos del fragmento alfa-helicoidal del polipéptido. Los cuatro residuos aa de cada extremo de la hélice no participan en la formación de enlaces de hidrogeno. Las cargas parciales positivas y negativas del dipolo de la hélice residen en los grupos amino y carbonilo peptídicos situados cerca de los extremos amino- terminal y carboxilo-terminal de la hélice. Por esta razón se encuentran aa cargados negativamente cerca del extremo amino- terminal del segmento helicoidal, donde ejercen una interacción estabilizadora con la carga positiva del dipolo de la hélice;
forma y protección externa a los vertebrados están formadas por proteínas fibrosas mientras que la mayoría de enzimas y proteínas reguladoras son globulares.
Las proteínas FIBROSAS están adaptadas a una función estructural:
La alfa queratina, el colágeno y la fibropina de la seda son ejemplos claros de la relación entre estructura proteica y función biológica. Estas proteínas comparten propiedades que confieren fuerza, flexibilidad, o las dos cosas, a las estructuras en las que se encuentran. En cada caso, la unidad estructural fundamental es la repetición de un elemento simple de estructura secundaria. Todas las proteínas fibrosas son insolubles en agua, una propiedad debida a la elevada cc de residuos aa hidrofóbicos presentes tanto en el interior de estas proteínas como en su superficie. Estas superficies hidrofóbicas se encuentran sepultadas en gran parte en el interior debido al empaquetamiento de muchas cadenas polipeptídicas similares para formar elaborados complejos supramoleculares. La simplicidad estructural subyacente en las proteínas fibrosas las hace útiles para ilustrar algunos de los ppos fundamentales de la estructura de proteínas.
En las proteínas GLOBULARES la diversidad estructural refleja la diversidad funcional:
En las proteínas globulares los diferentes segmentos de una cadena polipeptídica en conformaciones hélice alfa y hoja beta (o múltiples cadenas polipeptídicas) se pliegan unos sobre otros, generando unas formas mucho más compactas que las de las proteínas fibrosas. El plegamiento proporciona tmb la diversidad estructural necesaria para que las proteínas puedan llevar a término una amplia variedad de funciones biológicas. Entre las proteínas globulares se incluyen enzimas, proteínas de transporte, proteínas motoras, proteínas reguladoras, inmunoglobulinas y proteínas con muchas otras fx.
La estructura se puede describir mediante la forma en la que se apilan estos segmentos así como por la disposición de los segmentos que conectan. Para entender una estructura tridimensional compleja hay que analizar sus patrones de plegamiento. Se pueden describir dos elementos estructurales de una cadena polipeptídica:
Motivo: es un patrón de plegamiento que incluye dos o más elementos de estructura secundaria y las conexiones entre ellos, es decir, describe una pequeña parte de una proteína o una cadena polipeptídica entera. Dominio: parte de una cadena polipeptídica que es estable de manera independiente y que puede moverse como una entidad única con respecto al resto de la proteína. Los polipéptidos con más de unos pocos centenares de aa suelen plegarse formando dos o más dominios, a veces con funciones diferentes.
A partir del estudio de patrones más comunes de plegamiento se deducen algunas reglas:
- Las interacciones hidrofóbicas aportan una gran contribución a la estabilidad de las proteínas.
- Cuando coinciden simultáneamente en las proteínas, las hélices alfa y hojas beta se suelen localizar en capas estructurales.
- Segmentos adyacentes en la secuencia de aa están normalmente apilados uno junto al otro en la estructura plegada.
- Las conexiones entre elementos de estructura secundaria no pueden cruzarse o formar nudos.
- La conformación beta es más estable cuando los segmentos individuales están torsionados en sentido dextrógiro.
CONFORMACIÓN DE LAS PROTEÍNAS
Las proteínas se pliegan espontáneamente en sus conformaciones nativas en condiciones fisiológicas, además de que
existen cofactores que intervienen en el plegamiento como las proteínas chaperonas que son una familia de proteínas no
relacionadas:
Estabilizan las proteínas desplegadas
Despliegan las proteínas para su translocación a través de membranas o para su degradación.
Ayudan al correcto plegamiento y ensamblaje de las proteínas.
Tipos:
Hsp70: interviene durante el proceso de síntesis proteica, evita agregaciones inapropiadas y prematuras,
interviene en la inserción de proteínas mitocondriales, de membrana u otras organelas.
Hsp60: síntesis proteica.
Hsp90: interviene en la transducción de señales.
