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Glucosa puede seguir tres vias: glucolisis, via de las pentosas y almacenamiento (glucógeno).
G L U C Ó G E N O
- Glucógeno consiste en un polímero muy grande y ramificado de moléculas de glucosa, unidas por dos tipos de enlace: α-1,4 y α-1,6. Los enlaces α-1,6, que se producen aproximadamente cada diez residuos son los responsables de las ramificaciones.
- Glucógeno no es una fuente de energía menos rica energéticamente que los á cidos grasos (donde el C está más reducido).
¿Por qué almacenar el exceso de energía en forma de glucógeno?: glucosa es fácilmente movilizable mantener los niveles de glucosa en sangre (necesaria para ciertos tejidos) obtener glucosa rápidamente, que puede ser usada como fuente de energía en condiciones anaerobias (ejercicio físico vigoroso) a diferencia de los á cidos grasos.
Los dos lugares principales de almacenamiento del glucógeno son el hígado (10% en peso) y el músculo esquelético (2% en peso), aunque se acumula mucho más glucógeno en músculo dado que tiene una masa mucho mayor en total que el hígado. El glucógeno esta presente en forma de gránulos con un diámetro variable de entre 10-40 nm.
En el hígado los procesos síntesis y degradación de glucógeno tienen la función de mantener los niveles de glucosa sanguíneos tal y como se requieren para satisfacer las necesidades globales del organismo. Sirve como almacén de glucosa para otros tejidos cuando no está disponible glucosa en la dieta. En cambio, en el músculo el glucógeno juega un papel de almacén de glucosa para sus propias necesidades.
Síntesis y degradación de glucógeno son procesos químicos relativamente simples. Al igual que glucolisis y gluconeogénesis no operan exactamente las mismas reacciones en ambos sentidos. La regulación de ambos procesos es compleja: Regulación alostérica : control de las actividades enzimáticas para ajustar el metabolismo del glucógeno a las necesidades de la célula. Regulación hormonal : ajustar el metabolismo del glucógeno a las necesidades del organismo entero.
GLUCOGENOGÉNESIS
La síntesis de glucógeno precisa de tres actividades enzimáticas: para activar la molécula de glucosa: UDP- glucosa pirofosforilasa para añadir la molécula de glucosa activada al extremo de la molécula de glucógeno: glucógeno sintasa para generar las ramificaciones del glucógeno: enzima ramificante
La síntesis de glucógeno se realiza mediante adición de unidades de glucosa (unidades glicosilo), siendo la molécula dadora UDP- glucosa. El átomo de carbono C-1 de la UDP-glucosa se activa porque su grupo hidroxilo esta esterificado con el difosfato del UDP.
UDP-glucosa es sintetizada a partir de glucosa 1-fosfato y UTP mediante reacción reversible catalizada por UDP-glucosa pirofosforilasa; en la que tmb se degrada irreversiblemente pirofosfato mediante una pirofosfatasa inorgánica.
Las unidades glicosilo activadas de la UDP-glucosa son transferidas a los extremos no reductores del glucógeno. Se forma un enlace α-1,4-glicosídico. Esta reacción está catalizada por la glucógeno sintasa: enzima reguladora clave en la síntesis del glucógeno. El UDP es regenerado a UTP de nuevo por la nucleósido difosfoquinasa a partir de ATP.
Regulación glucógeno sintasa: su actividad está regulada por fosforilación (modificación covalente):
Puede ser fosforilada por acción de la PKA (proteína quinasa A).
La fosforilación produce su inactivación porque convierte la forma activa a de la sintasa en una forma b inactiva. La forma
b fosforilada requiere un elevado nivel de activador alostérico glucosa- 6 - fosfato para activarse (tengo altos niveles de esta cuando ingiero comida pq entra glucosa q se transformará en glu-6P), mientras que la forma a es activa este o no esté presente la glucosa- 6 - fosfato. Entonces en presencia de insulina se va a desfosforilar la glucógeno sintasa, en ese momento esta es activa. Cuando la glucógeno sintasa está fosforilada por acción de glucagón, esta inactiva.
Glucógeno sintasa solamente puede añadir residuos glucosilo si la cadena de polísacárido contiene más de cuatro residuos. Necesita la acción previa de un iniciador o cebador, función desempeñada por la glucogenina. (Su excreción está regulada genéticamente esto explica pq tejidos tiene más glucógeno que otros). La cantidad de glucogeno depende de la cantidad de glucogenina.
Glucogenina : Proteína dimérica: Dos subunidades idénticas. Cada subunidad está glicosilada (pequeña cadena de glucosa en el extremo con enlaces α-1,4). Cada una de las subunidades cataliza la unión de ocho unidades de glucosa a su pareja en el dímero, siendo de nuevo UDP- glucosa la molécula donadora de unidades de glucosa. Una vez añadidas dichas unidades de glucosa a cada subunidad de glucogenina, la glucógeno sintasa entra en acción para alargar la molécula de glucógeno. Cuando la glucogeno sintasa no puede tener más contacto con la glucogenina (q quedó al inicio), se separa de la cadena y termina sintesis.
Glucógeno sintasa solamente cataliza la formación de enlaces α -1,4-glucosídicos. Es necesario otro enzima para formar enlaces α - 1,6 para hacer del glucógeno un polímero ramificado. La ramificación tiene lugar después de que un cierto número de unidades glicosilo se hayan unido mediante enlaces α-1,4 por la glucógeno sintasa. Las ramas se forman por ruptura de un enlace α -1, (actividad alfa 14glucosilasa) y formación de un enlace α -1,6. El enzima que realiza esta transformación es el enzima ramificante:
o Esta enzima transfiere bloques de 7 residuos de glucosa hacia un lugar más interior. o Altamente específico: el bloque de 7 glucosas que transfiere debe incluir el extremo no reductor y proceder de una cadena de al menos 11 residuos. o El nuevo punto de ramificación que se genera debe distar de otro preexistente al menos en 4 residuos. o Ramificación genera un gran número de residuos terminales no reductores (lugares de acción de glucógeno fosforilasa y sintasa): incrementa la velocidad de síntesis y degradación del glucógeno. o Ramificación incrementa la solubilidad del glucógeno.
GLUCOGENÓLISIS
Glucogenólisis: degradación del glucógeno. La ruptura del glucógeno da lugar a glucosa 1-fosfato que puede ser convertida a glucosa 6-fosfato que puede seguir diferentes caminos metabólicos. Requiere cuatro enzimas: uno para ruptura terminal del glucógeno: glucógeno fosforilasa dos para remodelar y hacer apto el glucógeno para su posterior degradación: transferasa y α-1,6- glucosidasa (enzima desramificante) uno para transformar el producto de ruptura del glucógeno en forma apropiada para su metabolismo posterior: fosfoglucomutasa
Glucógeno fosforilasa: enzima clave en la ruptura del glucógeno; es un dímero de subunidades idénticas (97kD cada una). Cada subunidad posee:
- Sitio catalítico, con fosfato de piridoxal (grupo prostético)
- Sitio de unión a glucógeno
- Sitios de unión de efectores alostéricos
- Sitio de fosforilación (diana de fosforilasa quinasa)
-Fosforilasa en forma a (fosforilada): forma generalmente activa -Fosforilasa en forma b (defosforilada): forma generalmente inactiva La A es la fosforilada mediada por glucagon (niveles glucemia), La B tiene posibilidad regularse por otros mecanismos para ir activando su actividad en menor capacidad pero algo activa esta, esto es mediante regualdores alostéricos. A 100% activa B mecanismo regulacion q hace q se activa en menor %
Cataliza reacción de fosforolisis (ruptura usando fosfato): escisión de una molécula de glucosa del extremo del glucógeno mediante la adición de ortofosfato para producir glucosa 1-fosfato. La glucógeno fosforilasa cataliza la eliminación secuencial de residuos glicosídicos desde los extremos no reductores de la molécula de glucógeno. Es decir, un enlace glucosídico (1,4) que une dos residuos de glucosa en un extremo no reductor del glucógeno sufre un ataque por parte de fosfato inorgánico eliminando el residuo glucosa terminal en forma de glucosa 1-fosfato y manteniendo la configuración en C1; se necesita gran cantidad de Pi.
La reacción que cataliza la fosforilasa es fácilmente reversible in vitro:
- El enlace glicosídico se sustituye por un enlace fosforilester que tiene potencial de transferencia casi idénticos.
- Sin embargo la reacción transcurre in vivo en el sentido de la degradación de la glucosa porque la proporción [Pi]/ [Glucosa 1- fosfato] es generalmente superior a 100, favoreciéndose el sentido de la fosforolisis.
La fosforolisis del glucógeno tiene ventajas:
- Proceso energéticamente ventajoso: se libera un azúcar que ya está fosforilado. Una hidrólisis liberaría glucosa, que tendría que ser fosforilada a expensas de un ATP para poder entrar en la vía glucolítica.
Enzima desramificante: Glucógeno fosforilasa solo es capaz de liberar glucosas 1-fosfato hasta llegar a cuatro residuos de un punto de ramificación, no es capaz además de romper los enlaces α -1,6 (ya que glucógeno fosforilasa solo rompe enlaces 1,4). A este nivel interviene el enzima desramificante , que posee dos actividades enzimáticas:
- Transferasa: traslada un bloque de tres residuos glicosilo desde una rama externa a otra (esta corta en α 1,4 y transfire en α 1, esto hace una cadena más larga).
- α-1,6-glucosidasa : libera el residuo de glucosa restante hidrolizando el enlace α-1,6, liberando una glucosa libre, que posteriormente sera fosforilada por glucosa hexoquinasa (glicolisis). En caso de hígado es útil para liberarse a circulación. En músculo como no tiene posibilidad de salida se transforma a glucosa-6-P.
Fosfoglucomutasa: Glucosa 1-fosfato formada por acción de la glucógeno fosforilasa debe ser convertida a glucosa 6-fosfato para poder ser metabolizada. Este desplazamiento del grupo fosforilo esta catalizado por la fosfoglucomutasa. En su mecanismo catalítico interviene un residuo fosforilado de serina de su centro activo, que actúa como dador y aceptor de grupo fosforilo
La glucosa 6-fosfato formada a partir del glucógeno en el músculo esquelético puede entrar en la glucólisis y servir como fuente de energía para sostener la contracción muscular. En el hígado, la degradación del glucógeno sirve para un propósito diferente: liberar glucosa a la sangre cuando disminuye el nivel glucemia, tal como sucede entre comidas. Esto requiere un enzima, la glucosa 6-fosfatasa , que está presente en el hígado y riñón, pero no en otros tejidos. Debido a que los tejidos muscular y adiposo carecen de glucosa 6-fosfatasa, no pueden convertir la glucosa 6-fosfato formada por degradación del glucógeno en glucosa, por lo que estos tejidos no aportan glucosa a la sangre.
REGULACIÓN RECÍPROCA DE LA SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO
Síntesis y degradación de glucógeno son regulados recíprocamente por la cascada de AMP cíclico a través de la protein quinasa A ( PKA ): activa a la fosforilasa quinasa e inactiva a glucógeno sintasa. Existe también un sistema de reversión de estas actividades enzimáticas de forma que se detiene la degradación del glucógeno y se estimula su síntesis. Los cambios en la actividad enzimática producidos por las protein quinasas pueden invertirse por las protein fosfatasas , que catalizan la hidrólisis de los residuos fosforilados de serina y treonina de las proteínas:
Proteína fosfatasa PP1 : Defosforila a: Fosforilasa quinasa y glucógeno fosforilasa desactivándolas: disminuye velocidad de glucogenólisis. Glucógeno sintasa b , convirtiéndola en forma a + activa: acelera glucogenogénesis.
Cuando predomina glucogenólisis (presencia de adrenalina ): PKA activa, se fosforilan RG1 e Inhibidor I de PP1, se complementan para mantener la degradación de glucógeno.
Cuando predomina glucogenogénesis (presencia de insulina ): insulina impulsa vía activador de PP1: se una a receptor tirosina quinasa de la membrana y activa una cascada de fosforilaciones que tienen como destino final una proteína quinasa dependiente de insulina, que fosforila RG1 en lugar diferente a PKA. Esta fosforilación permite la asociación de RG1, PP1 y la molécula de glucógeno: se activa PP1 y se impulsa la síntesis de glucógeno (defosforilación de glucógeno sintasa) y se bloquea su degradación (defosforilación de glucógeno fosforilasa).
Glucógeno es una forma muy eficiente de almacenamiento de glucosa:
- Balance energético de la Glucogenogénesis: Glucosa 6-fosfato + ATP + Glucógenonn + H2O Glucógenonn+1 + ADP + 2 Pi - Balance energético de la Glucogenólisis: (90%) enlace α 1,4 Glucosa 1-fosfatoGlucosa 6-fosfato (10%) enlace α 1,6 Glucosa + ATPGlucosa 6-fosfato + ADP Se recupera un 96,4 % de la energía de la glucosa almacenada en forma de glucógeno Almacenamiento glucogeno no repersenta gasto importante.
ENFERMEDADES DEL ALMACENAMIENTO DE GLUCÓGENO
VON GIERKE : el hígado carece de la enzima glucosa-6-fosfatasa o presenta defecto en el sistema de transporte de la glucosa 6- fosfato. Todos los mecanismo que pone en marcha el hígado quedan en glucosa 6-fosfato, este no se puede desfosforilar, por ende, no sale a circulación para que salga a circulación (hipoglucemia). Como consecuencia hay un exceso de glucosa 6-fosfato que produce un incremento de glicolisis en el hígado: elevados niveles de piruvato y lactato en la sangre. El glucógeno del hígado es de estructura normal pero presente en cantidades anormalmente grandes.
ENFERMEDAD DE POMPE : carencia de α-1,4-glicosidasa, que provoca lisosomas repletos de glucógeno.
ENFERMEDAD DE CORI : Carencia de la enzima desramificante (α-1,6-glicosidasa), de tal manera que solo las ramas externas del glucógeno pueden ser utilizadas por eficacia. La estructura de esta glucógeno es anormal, con ramas externas muy cortas. Esto provoca fallas en el trabajo muscular (fatiga ya que no puede romperse todo el glucógeno)
ENFERMEDAD DE MCARDLE : ausencia de actividad de la enzima glucógeno fosforilasa muscular. Esto lleva a una incapacidad para realizar ejercicios vigorosos. Ya que no pueden movilizar el glucógeno muscular, presentan menor tasa de glicolisis, y también acumulan menos lactato.
Diversas situaciones a la que es expuesto un paciente enfermo; reacción:
- Glucemia en ayunas Va a ser normal ya que va a estar regulada por la degradación de glucógeno en el hígado. En este caso la glucógeno fosforilasa hepática no se ve afectada, pero la muscular sí, aunque esta ultima no se viese afectada, la glucemia seguiría siendo normal. Esto se debe a que en el musculo no está presente la enzima glucosa 6- fosfatasa, por ende, no puede convertir la glucosa 6-fosfato formada por la degradación de glucógeno en glucosa. Conclusión: el tejido no aporta glucosa en sangre.
- Estructura y cantidad de glucógeno hepático Valor y estructura normal. La enfermedad no afecta el hígado; no disminuye la glucógeno fosforilasa hepática.
- Estructura y cantidad de glucógeno muscular Va a estar aumentada por el exceso de glucógeno que no puede metabolizarse o ser degradado.
- Glucemia luego de la ingesta de galactosa Estaría aumentada por la ingesta de galactosa (esta a lo largo del tiempo va a ser degradada). Comportamiento normal.
- Niveles de lactato en sangre luego de un ejercicio intenso. Estos van a estar bajos ya que no es liberada la glucosa 1-P para la síntesis de lactato. La lactona va a disminuir porque en el musculo el glucógeno no puede ser degradado a glucosa, esto impide a su vez la formación de lactato
- Glucemia luego de la administración de glucagón. El glucagón estimula la producción de glucosa en el hígado llevando a un aumento normal de esta en sangre.
