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(^2850) En general, con estos procedimientos se logra una pérdida pon deral total promedio de 30 a 35%, que se conserva en cerca del 60% de los pacientes a los 5 años. Se ha señalado mejoría significativa en mu chos trastornos concomitantes vinculados con la obesidad, como la dia betes tipo 2, hipertensión, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño, calidad de vida y episodios cardiovasculares de largo plazo. Un meta análisis de estudios clínicos con grupo testigo en que se comparó la cirugía bariátrica con un planteamiento no quirúrgico demostró que la cirugía se asociaba a una reducción del cociente de posibilidades
(OR, odds ratio) del riesgo de mortalidad global (OR = 0.55), muerte de
causas cardiovasculares (OR = 0.58) y mortalidad por todas las causas (OR = 0.70). Entre las mejoras observadas en las enfermedades concomitantes, la prevención y el tratamiento de la diabetes tipo 2 como consecuen cia de la cirugía bariátrica ha concentrado la mayor atención. Los da
tos obtenidos en un lapso de 15 años en los Sivedish Obese Subjects de
mostraron una disminución muy pronunciada (del orden de 7 8%) de la incidencia de diabetes tipo 2 en obesos a quienes se practicó cirugía bariátrica. Varios estudios con grupo testigo y asignación al azar han demostrado una pérdida ponderal mayor y mejor control glucémico a 1 y 3 años en pacientes quirúrgicos que en personas que recibieron el tratamiento médico habitual. En un estudio retrospectivo de cohortes con >4 000 adultos diabéticos se observó que, en conjunto, 68.2% de ellos experimentó una remisión inicial completa de la diabetes tipo 2 en término de 5 años de la operación. Sin embargo, de ese grupo, 33% presentó de nuevo el mismo tipo de diabetes en término de 5 años. Se cree que la rápida mejoría que se ve en la diabetes después de los pro cedimientos restrictivos-de mala absorción se debe a la restricción ca lórica, disminución de la resistencia a la insulina y a los efectos especí ficos de la cirugía en la homeostasis de la glucosa que se obtienen con la alteración de las hormonas intestinales. La tasa de mortalidad por cirugía bariátrica suele ser <1 %, pero varía con cada técnica, la edad del enfermo y las enfermedades conco mitantes, así como la experiencia del personal quirúrgico. Las compli caciones más frecuentes incluyen estenosis del estoma o úlceras mar ginales (en 5 a 15% de los pacientes) que se manifiestan con náusea y vómito prolongados después de comer o la imposibilidad de avanzar a una dieta con alimentos sólidos. Estas complicaciones se tratan en for ma típica mediante dilatación endoscópica con balón y tratamiento de supresión ácida, respectivamente. En las personas que se someten a la colocación laparoscópica de banda gástrica ajustable no hay otras ano malías de la absorción intestinal más que la disminución mecánica del volumen del estómago y de su flujo de salida. Por tanto, muy pocas ve ces se observan deficiencias, a menos que surja un desequilibrio en los hábitos alimentarios. Por el contrario, los métodos con restricción-mal absorción aumentan el riesgo de padecer deficiencias de micronu trientes como vitamina B 12 , hierro, ácido fálico, calcio y vitamina D. Las personas que se someten a estos métodos combinados necesitan durante toda su vida el complemento de estos micronutrientes.
Globos gástricos intra/umina/es En fecha reciente, la FDA aprobó dos dispositivos de globo gástrico para pérdida de peso que se colocan en el estómago vía endoscópica. El dispositivo RESHAPE consiste en dos globos de silicona unidos a una barra central de silicona, mientras que el dispositivo ORBERA tiene un solo globo. Se observó una pérdida me dia de peso de 7.2 kg y 8.8 kg, respectivamente, con estos dispositivos en estudios fundamentales de corto plazo. Ambos sistemas están apro bados para usarlos sólo por 6 meses máximo en adultos con BMI de 30-40 kglm^2. Los efectos adversos incluyen náusea, vómito y dolor ab dominal.
■ LECTURAS ADICIONALES
AroVIAN CM et al.: Pharmacological management of obesity: An Endocri
ne Society clinical practice guideline. J Clin Endocrino! Metab 100:342,
GARVEY WT et al.: American Association of Clinical Endocrinologists and
American College of Endocrinology Comprehensive Clinical Practice Guidelines for Medica! Care of Patients with Obesity. Endocrine Practi ce 22 (suppl 3):1, 2016.
JENSEN MD et al.: 2013 AHA/ ACC/TOS guideline for the management of
overweight and obesity in adults: A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guide lines and The Obesity Society. Circulation 129 (suppl 2):Sl02, 2014.
Diabetes mellitus:
diagnóstico, clasificación
y fisiopatología
I
Alvin C. Powers, Kevin D. Niswender, Carmella
Evans-Molina
....
La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de trastornos metabólicos frecuentes que comparten el fenotipo de la hiperglucemia. Existen varios tipos diferentes de DM resultado de una interacción compleja entre gené tica y factores ambientales. De acuerdo con la causa de la DM, los factores que contribuyen a la hiperglucemia pueden ser deficiencia de la secreción de insulina, disminución de la utilización de glucosa o aumento de la pro ducción de ésta. El trastorno de la regulación metabólica que acompaña a la DM provoca alteraciones fisiopatológicas secundarias en muchos siste mas orgánicos, y supone una pesada carga para el individuo que padece la enfermedad y para el sistema sanitario. En Estados Unidos, la DM es la pri
mera causa de nefropatía en etapa terminal (ESRD, end-stage renal disease),
de amputaciones no traumáticas de extremidades inferiores y de ceguera en adultos. También predispone a enfermedades cardiovasculares. Dado que está aumentando su incidencia en todo el mundo, seguirá siendo una de las primeras causas de morbilidad y mortalidad en el futuro próximo.
CLASIFICACIÓN La DM se clasifica con base en el proceso patógeno que culmina en hiper glucemia, a diferencia de criterios previos como edad de inicio o tipo de
tratamiento (fig. 396-1). Las dos categorías amplias de la DM se designan
tipo 1 y tipo 2 (cuadro 396-1). Sin embargo, cada vez hay un mayor reco
nocimiento de otras formas de diabetes, en las cuales se comprende mejor la patogenia molecular y puede asociarse con un único defecto genético. Estas otras formas de diabetes pueden compartir características de la DM
Prediabetes Alteraciones de la glucemia Tolerancia en el ayuno o Tipo de normal a de la tolerancia diabetes la glucosa a la glucosa Tipo 1 Tipo 2 (^) '-^ �' Otros tipos (^) • específicos (^) - - Diabetes '^ " g estacional Tiempo (años) FPG <5.6 mM/L 5.6-6.9 mM/L (100 mg/ (100-125 mg/ 100 ml) 100 ml) 2-h PG <7.8 mM/L (^) 7.8-11.0 mM/L (140 mg/ (140-199 mg/ 100 ml) 100 ml) HbA 1 c <5.6% 5.7-6.4%
Hiperglucemia (^11) Diabetes mellitus T 1 1 Se necesita (^11) insulina 1 No se^ para :necesita control de ! insulina^ la glucemia 1 1 (^11) • (^11)
. 1 (^) ,,. (^11) . 1 >7.0 mM/L
Se nece- sita insu- lina para la super-.. vIvencIa ,--
,...
(126 mg/100 ml)
11.1 mM/L (200 mg/100 ml)
6.5%
FIGURA 396-1 Espectro de la homeostasis de la glucosa y la diabetes mellitus (DM). El espectro que va desde la tolerancia normal a la glucosa hasta las DM tipo 1, DM tipo 2, otros tipos específicos de diabetes y diabetes gestacional se muestran de izquierda a derecha. En la mayor parte de los tipos, el individuo atraviesa fases que van desde tolerancia normal a la glucosa, pasando por alteración de la tolerancia a la glucosa, hasta diabetes manifiesta (esto debe ser visto no como categorías abruptas sino co mo un espectro). Las flechas indican que en algunos tipos de diabetes las variaciones en la tolerancia a la glucosa pueden ser bidireccionales. Por ejemplo, los individuos con diabetes tipo 2 pueden volver a la categoría de alteración de la tolerancia a la glucosa con la pérdida de peso; en la diabetes gestacional, la diabetes puede pasar a una alteración de la tolerancia a la glucosa o incluso a tolerancia normal a la glucosa después del parto. La glucosa plasmática en ayuno (FPG), la glucosa plasmática (PG) a las 2 h de una sobrecarga de glucosa y la hemoglobina A1c (HbA1c) en los distintos grupos de tolerancia a la glucosa se muestran en la parte inferior de la figura. Estos valores no son válidos para el diagnóstico de diabetes gestacional. *Algunos utilizan el término "riesgo aumentado de diabetes" (ADA) o "hiperglucemia intermedia" (OMS) en lugar de prediabetes. (Adaptada de American Diabetes Association, 2017.)
CUADRO 396-1 Clasificación etiológica de la diabetes mellitus
l. Diabetes tipo 1 (destrucción inmunitaria de las células beta, que por lo general
ocasiona deficiencia absoluta de insulina}
11. DM tipo 2 (varía entre resistencia a la insulina predominante con déficit relativo
de insulina y defecto secretor de insulina predominante con resistencia a la in
sulina}
111. Otros tipos específicos de diabetes
A. Defectos genéticos del desarrollo o de la función de las células beta carac
terizados por mutaciones en:
1. Factor de transcripción nuclear del hepatocito (HNF} 4a (MODY 1)
2. Glucocinasa (MODY 2)
3. HNF-1a (MODY 3)
4. Factor 1 promotor de la insulina, HNF-1�, NeuroD1 y otros que ocasionan
otras formas de MODY
5. Insulina, subunidades de conductos del potasio sensibles a ATP que
ocasionan diabetes neonatal permanente
6. DNA mitocondrial
7. Otros reguladores/proteínas del islote pancreático como KLF11, PAX4,
BLK, GATA4, GATA6, SLC2A2 (GLUT2}, RFX6, GL/
B. Diabetes neonatal transitoria
C. Enfermedades del páncreas exocrino:pancreatitis, pancreatectomía, neo
plasia, fibrosis quística, hemocromatosis, pancreatopatía fibrocalculosa,
mutaciones en el gen de lipasa de carboxil-éster
D. Defectos genéticos en la acción de la insulina, incluyendo resistencia a la
insulina de tipo A, leprechaunismo, síndrome de Rabson-Mendenhall y sín
dromes de lipodistrofia
E. Endocrinopatías: acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocro
mocitoma, hipertiroidismo, somatostatinoma, aldosteronoma
F. Inducida por fármacos o agentes químicos: glucocorticoides, vacor (un ro
denticida}, pentamidina, ácido nicotínico, diazóxido, agonistas adrenérgicos
�. tiazidas, calcineurina e inhibidores mTOR, hidantoína, asparaginasa, inter
ferón a, inhibidores de proteasa, antipsicóticos (atípicos y otros}, adrenalina
G. Infecciones: rubeola congénita, citomegalovirus, virus coxsackie
H. Formas infrecuentes de diabetes inmunitaria: síndrome del "hombre rígi
do", anticuerpos contra el receptor de insulina
l. Otros síndromes genéticos que a veces se asocian a diabetes: síndrome de
Wolfram, síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner,
ataxia de Friedreich, corea de Huntington, síndrome de Laurence-Moon
Biedl, distrofia miotónica, porfiria, síndrome de Prader-Willi
IV. Diabetes mellitus gestacional (GDM}
MODY, diabetes hereditaria juvenil tipo 2. Fuente: Adaptado de American Diabetes Association: Diabetes Care 37(5uppl 1): 514, 2014 y actualizado de American Diabetes Association: Diabetes Care 40(5uppl 1):511 -24, 2017.
tipo 1 o 2. La DM tipo 1 se desarrolla como consecuencia de una respues
ta autoinmunitaria contra las células beta productoras de insulina, lo que
ocasiona una deficiencia completa o casi total de insulina. La DM tipo 2 es
un grupo heterogéneo de trastornos que se caracterizan por grados varia
bles de resistencia a la insulina, menor secreción de dicha hormona y una
mayor producción de glucosa hepática. Diversos defectos genéticos y me
tabólicos en la acción, secreción o ambas funciones de la insulina causan
el fenotipo común de hiperglucemia en la DM tipo 2 y tienen grandes po
sibilidades terapéuticas en la época actual, en que se dispone de fármacos
para corregir o modificar trastornos metabólicos específicos. Las diabetes
tipos 1 y 2 son precedidas por un periodo de deterioro progresivo de ho
meostasis de la glucosa, seguido del desarrollo de hiperglucemia que exce
de el umbral para el diagnóstico clínico. En términos de diabetes tipo 2,
esta fase se conoce como prediabetes y se clasifica de manera más especí
fica como una alteración de las concentraciones de glucosa en ayuno (IFG,
impaired fasting glucose) o como intolerancia a la glucosa (IGT, impaired glu
cose tolerance) (fig. 396-1). En fecha reciente se definieron tres etapas dife
rentes de la diabetes mellitus tipo 1 con base en el desarrollo de autoanti
cuerpos contra antígenos de células beta pancreáticas o bien, el desarrollo
de trastornos de la glucemia (que se revisan más adelante).
Dos características de la clasificación actual de la DM difieren de las cla
sificaciones previas. En primer lugar, se han vuelto obsoletos los términos
diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM, insulin-dependent diabetes melli
tus) y diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM, noninsulin-dependent
diabetes mellitus). Debido a que muchos individuos con DM tipo 2 acaban
requiriendo tratamiento con insulina para el control de la glucemia, el em
pleo del término NIDDM generaba confusión considerable. Una segunda
diferencia es que la edad o la modalidad terapéutica no son un criterio.
Aunque la DM tipo 1 se desarrolla con mayor frecuencia antes de los 30
años, puede producirse un proceso de destrucción autoinmunitaria de las
células beta a cualquier edad. De hecho, se estima que entre 5 y 10% de
las personas que padecen DM después de los 30 años tiene DM tipo l. De
modo similar, aunque es más típico el desarrollo de DM tipo 2 con el paso
de los años, también se da en niños y adultos jóvenes, en especial en ado
lescentes obesos.
■ OTROS TIPOS DE DM
Otras causas de DM son defectos genéticos específicos de la secreción o
acción de la insulina, alteraciones metabólicas que trastornan la secreción
de insulina, trastornos mitocondriales y un sinnúmero de situaciones que
alteran la tolerancia a la glucosa (cuadro 396-1). La diabetes hereditaria ju
venil de tipo 2 (MODY, maturity onset diabetes of the young) y la diabetes mo
nogénica son un subtipo de DM que se caracteriza por transmitirse por
herencia autosómica dominante, inicio precoz de la hiperglucemia (por lo
común antes de los 25 años de edad; a veces en el periodo neonatal) y tras
torno de la secreción de insulina (que se revisa más adelante en este capí
tulo). Las mutaciones del receptor de insulina causan un grupo de trastor
nos poco frecuentes caracterizados por resistencia grave a la misma.
La DM también puede desarrollarse como consecuencia de fibrosis
quística o pancreatitis crónica, trastornos en los cuales ocurre lesión de los
islotes por un proceso patológico primario que se origina en el tejido pan
creático exocrino. Las hormonas que antagonizan la acción de la insulina
pueden producir DM. Por tal motivo, la DM es a menudo una manifesta
ción de ciertas endocrinopatías, como acromegalia y síndrome de Cushing.
La destrucción de los islotes pancreáticos se ha atribuido a infecciones vira
les, pero son una causa muy poco común de DM. En Japón se ha observado
una forma de diabetes tipo 1 de inicio agudo llamada fulminante y pudiera
vincularse con una infección de los islotes de Langerhans por un virus.
■ DIABETES MELLITUS GESTACIONAL
La intolerancia a la glucosa que se desarrolla durante el segundo o tercer
trimestre del embarazo se clasifica como diabetes gestacional (GDM, gesta
tional diabetes mellitus). La resistencia a la insulina relacionada con las alte
raciones metabólicas del embarazo aumenta las necesidades de insulina y
puede provocar IGT o diabetes. La American Diabetes Association (ANA)
recomienda que la diabetes diagnosticada en el primer trimestre del em
barazo se clasifique como diabetes pregestacional preexistente más que
como diabetes mellitus gestacional. En el año 2015, la International Dia
betes Federation (IDF) estimó que uno de cada siete embarazos en todo el
mundo se ve afectado por diabetes mellitus gestacional o diabetes mellitus
preexistente. La mayoría de las mujeres recupera una tolerancia a la gluco
sa normal después del parto, pero tienen un riesgo sustancial (35 a 60%)
en padecer DM en los siguientes 10 a 20 años. Además, los niños nacidos de
madres con diabetes mellitus gestacional también pueden tener incremen
to en el riesgo de desarrollar síndrome metabólico y DM tipo 2 más tarde a
lo largo de su vida. A la fecha, la ADA recomienda que las mujeres con an
tecedente de DM gestacional sean sometidas a lo largo de la vida a detección
de diabetes al menos cada 3 años.
EPIDEMIOLOGÍA Y CONSIDERACIONES GLOBALES
La prevalencia mundial de la diabetes mellitus ha aumentado de
manera impresionante en los últimos 20 años; en 1985 se calcu
laba que había 30 millones de casos, en tanto que en el año 2017
se calculó en 415 millones (fig. 396-2). Con ajuste a las tendencias actua
les, la International Diabetes Federation (IDF) estima que para el año 2040
642 millones de personas tendrán diabetes (véase http://www.idf.org!). La
prevalencia de diabetes tipos 1 y 2 aumenta a nivel mundial, pero la del
tipo 2 lo hace con mayor rapidez, al parecer por el incremento en la fre
cuencia de obesidad y la disminución de actividad física conforme se in
dustrializa un número cada vez mayor de países, y por el envejecimiento
de la población. La incidencia de diabetes tipo 1 ha incrementado a una
tasa de 3 a 5% por año en todo el mundo. La causa de este incremento no
se comprende bien, pero la DM tipo 1 se ha diagnosticado cada vez más
a menudo en individuos más jóvenes. En 2015, la prevalencia de diabe
tes en personas de 20 a 79 años de edad fluctuó entre 7.2 y 11.4%. Los paí
ses con el mayor número de personas con diabetes en 2015 fueron China
(109.6 millones), India (73 millones), Estados Unidos (30.3 millones), Bra
sil (14 millones) y la Federación Rusa (9 millones). En la estimación más
reciente para Estados Unidos (2017), los Centers far Disease Control and
Prevention (CDC) estiman que 9.4% de la población tiene diabetes y que
hasta 34% de los adultos estadounidenses tiene prediabetes. Aproximada
mente 25% de los individuos diabéticos en Estados Unidos no estaba diag
nosticado; se calcula que en todo el mundo más del 50% de los diabéticos
2851
t, ....
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A
15
5
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FPG (mg/100 ml)
2-h PG (mg/00 ml)
9 FPG
1111 + (^110) 2-h PG
HbA1c (%) 3.4 4.8 5.
.. �
5.2 5.3 5.5 5.7^ 6.0 6.7 9.
FIGURA 396-3 Relación entre una complicación específica de la diabetes y tole
rancia a la glucosa. Esta figura muestra la incidencia de retinopatía en los indígenas
norteamericanos Pima en función de la glucosa plasmática en ayuno (FPG), la glucosa
plasmática a las 2 h de una sobrecarga de glucosa de 75 g VO (PG 2 h), o la hemoglo
bina A 1 c (HbA1c)- Obsérvese que la incidencia de retinopatía aumenta de manera nota
ble con una glucosa plasmática en ayuno>116 mg/100 mL, o una glucosa plasmática
a las 2 h de 185 mg/100 mL, o una HbA1c>6.5%. (Las concentraciones de glucemia se
muestran en mg/100 mL; para convertir a mM/L se divide entre 18.) (Copyright 2002,
American Diabetes Association. Tomada de Diabetes Care 25[5upp/1}: 55-520, 2002.)
res de glucosa. Aunque la OGTT es un método válido para diagnosticar
DM, no se utiliza a menudo en la atención clínica sistemática, con excep
ción de la atención durante el embarazo y para la detección de la diabetes
gestacional.
El diagnóstico de DM tiene implicaciones profundas para el individuo
desde los puntos de vista médico y financiero. Por tanto, deben persistir
las anomalías indicadoras de diabetes en estudios repetidos antes de esta
blecer el diagnóstico definitivo de la enfermedad, a menos que se encuen
tren trastornos metabólicos agudos o concentración plasmática de glucosa
notablemente elevada (cuadro 396-2). Los criterios revisados permiten,
además, eliminar el diagnóstico de DM en las situaciones en las que la in
tolerancia a la glucosa se normaliza.
■ DETECCIÓN
Se recomienda el empleo generalizado de la FPG y de la HbA1c como prue
bas de detección de DM tipo 2 porque: 1) un gran número de los indivi
duos que satisfacen los criterios actuales de DM son asintomáticos y no se
percatan de que la padecen, 2) los estudios epidemiológicos sugieren que
puede existir DM tipo 2 hasta por un decenio antes de establecerse el diag
nóstico, 3) algunos individuos con DM tipo 2 tienen una o más complica
ciones específicas de la diabetes al momento de su diagnóstico, 4) el trata
miento de la DM tipo 2 puede alterar favorablemente la historia natural de
la enfermedad y 5) el diagnóstico de la prediabetes debe estimular los es
fuerzos para evitar la diabetes. La ADA recomienda practicar estudios de
detección inicial a toda persona >45 años, cada 3 años, y hacer lo mismo
en sujetos en fase más temprana de la vida si tienen sobrepeso [índice de
masa corporal (BMI, body mass index) > 25 kg/m^2 o una definición relevan
te desde el punto de vista étnico para sobrepeso] y además, un factor de
riesgo para mostrar diabetes (cuadro 396-3). Se encuentran disponibles
algunos inmunomarcadores de la diabetes tipo 1 (que se revisan más ade
lante en este capítulo), pero en la actualidad se desaconseja su empleo a la
espera de identificar intervenciones que supongan beneficios clínicos en
individuos con riesgo elevado de desarrollar DM tipo l.
REGULACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
■ REGUL.ACIÓN GENERAL DE LA HOMEOSTASIS
DE LA GLUCOSA
La homeostasis de la glucosa refleja el equilibrio entre el consumo de ener
gía proveniente de los alimentos ingeridos, la producción hepática de gluco
sa (gluconeogénesis) y la captación y utilización de glucosa por los tejidos
periféricos. La insulina es el regulador más importante de este equilibrio
metabólico, pero los impulsos neurales, las señales metabólicas y otras hor
monas (p. ej., glucagón) participan en el control integrado del suministro
y utilización de la glucosa (fig. 396-4). Los órganos que regulan la gluco
sa y los lípidos se comunican por mecanismos neurales y humorales con la
CUADRO 396-3 Factores de riesgo de diabetes mellitus tipo 2
Antecedentes familiares de diabetes (p. ej., padres o hermanos con diabetes tipo 2)
Densidad (BMI>25 kg/m^2 , >23 kg/m^2 en estadounidenses de origen asiático u
otras definiciones con relevancia étnica para el sobrepeso)
Inactividad física habitual
Raza o etnicidad (p. ej., estadounidense de raza negra, latino, indígena norteame
ricano, ascendencia asiática, isleño del Pacífico)
IFG, IGT o una A1c de 5.7 a 6.4% previamente identificada
Antecedentes de GDM
Hipertensión (presión arterial>140/90 mm H,g)
Concentración de colesterol de HDL <35 mg/100 mL (0.90 mM/L), concentración
de triglicéridos>250 mg/100 mL (2.82 mM/L) o ambas situaciones
Síndrome de ovario poliquístico o acantosis nigricans
Antecedentes de enfermedad cardiovascular
BMI, índice de masa corporal; GDM, diabetes mellitus gestacional; HDL, lipoproteína de alta
densidad; IFG, trastorno de la glucosa en ayuno; IGT, trastorno de la tolerancia a la glucosa.
Fuente: Adaptado de American Diabetes Association: Diabetes Care 40(Suppl 1):S13, 2018.
grasa y músculo que producen adipocinas, miocinas y metabolitos que
influyen en la función hepática. En el estado de ayuno, las bajas concen
traciones de insulina en combinación con incrementos leves en las con
centraciones de glucagón, aumentan la producción de glucosa al favorecer
la gluconeogénesis hepática y el desdoblamiento de glucógeno (glucoge
nólisis) con lo que se reduce la captación de glucosa en tejidos sensibles a
la insulina (músculo estriado y grasa), lo que favorece la movilización de
precursores almacenados como aminoácidos y ácidos grasos libres (lipó
lisis). El glucagón secretado por las células a del páncreas en condicio
nes normales sólo cuando las concentraciones de glucosa en sangre o de
insulina son bajas o durante el ejercicio, se incrementa en la DM y esti
mula la glucogenólisis y gluconeogénesis por el hígado y, en menor grado,
por la médula renal (cap. 399). Después de comer, la carga de glucosa in
duce un aumento de la insulina y descenso del glucagón, lo que revierte
estos procesos. La insulina, una hormona anabólica, estimula el almacena
miento de carbohidrato y grasa, así como la síntesis de proteínas. La ma
yor parte de la glucosa posprandial se usa en el músculo esquelético, un
efecto de captación de glucosa estimulado por la insulina. Otros tejidos,
en particular el cerebro, usan la glucosa de manera independiente de la
insulina. Los factores secretados por los miocitos esqueléticos (irisina), adi
pocitos (leptina, resistina, adiponectina, etc.) y el hueso también influyen
en la homeostasis de la glucosa.
■ BIOSÍNTESIS DE LA INSULINA
La insulina es producida por las células � de los islotes pancreáticos. Al
inicio se sintetiza como un polipéptido precursor con una única cadena de
86 aminoácidos, la preproinsulina. El procesamiento proteolítico poste
rior elimina el péptido señalizador amino terminal, generando la proinsu
lina, la cual está emparentada de modo estructural con los factores de cre
cimiento similares a las insulinas I y II, que se unen débilmente al receptor
Hígado Producción, almacena miento de glucosa
Glucosa
Insulina Glucagón
Cerebro
Islote pancreático
Utilización dela
FIGURA 396-4 Regulación de la homeostasis de la glucosa. Los órganos mostra
dos contribuyen a la utilización, producción o almacenamiento de glucosa. Véase el
texto respecto a la descripción de las comunicaciones (flechas), que pueden ser neu
rales o humorales. Aunque no se muestra, el tubo digestivo y el hueso producen fac
tores que influyen en la homeostasis de la glucosa.
2853
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(^2854) de la hormona. La escisión de un fragmento interno de la proinsulina de 31 residuos genera el péptido C y las cadenas A (de 21 aminoácidos) y B ( aminoácidos) de la insulina, unidas entre sí por puentes disulfuro. La mo lécula de insulina madura y el péptido C se almacenan juntos y se secretan de forma simultánea desde los gránulos secretores de las células beta. Co mo el péptido C es menos sensible a la degradación hepática que la insu lina, constituye un marcador útil de la secreción de insulina y permite di ferenciar a las insulinas de origen endógeno y exógeno en el estudio de la
hipoglucemia (caps. 399 y 80). El incremento de las concentraciones séri
cas de proinsulina se ha observado en individuos con DM tipos 1 y 2 y pa recen indicar disfunción de las células beta del páncreas. Estas últimas se
cretan conjuntamente polipéptido de amiloide insular (IAPP, islet amyloid
polypeptide)^ o amilina, un péptido de 37 aminoácidos, junto con la insulina.
No se ha definido completamente la función fisiológica del IAPP en el su jeto normal, pero constituye el componente principal de las fibrillas de ami loide que aparecen en los islotes de sujetos con diabetes tipo 2, y a veces se utiliza un análogo para tratar las dos formas de diabetes. En la actuali dad, la insulina humana se produce por tecnología de DNA recombinan te; las modificaciones estructurales de uno o más residuos de aminoácidos
son útiles para variar sus características físicas y farmacológicas (cap. 397).
■ SECRECIÓN DE INSULINA
La glucosa es el regulador esencial de la secreción de insulina por las célu las beta pancreáticas, aunque también ejercen su influencia aminoácidos, cetonas, diversos nutrientes, péptidos gastrointestinales y neurotransmi sores. Las concentraciones de glucosa mayores de 3.9 mM/L (70 mg/ mL) estimulan la síntesis de insulina primordialmente al intensificar la tra ducción y el procesamiento de la proteína. La glucosa comienza a estimu lar la secreción de insulina cuando aquélla es introducida en la célula be
ta por un transportador facilitador de glucosa (fig. 396-5). La fosforilación
de la glucosa por glucocinasa es el paso limitante de la velocidad que con trola la secreción de insulina regulada por glucosa. El metabolismo ulterior de la glucosa-6-fosfato por la vía de la glucólisis genera trifosfato de adeno
sina (ATP, adenosine triphosphate), que inhibe la actividad de un conducto
del K+^ sensible a ATP. Este canal consiste en dos proteínas separadas: una es el receptor de ciertos hipoglucemiantes orales (p. ej., sulfonilureas, me glitinidas), y el otro es una proteína de conducto del K+^ rectificadora hacia el interior (Kir6.2). La inhibición de este conducto del K+^ induce la despo larización de la membrana de la célula beta, lo que abre conductos del cal cio dependientes de voltaje (con entrada consecuente de calcio en la célu-
Canal del IC" sensible '--.(. aATP
ATP/ADP Mitocondria
Piruvato
t
Conducto del Ca^2 + dependiente de voltaje
Despolarización
Ca^2 +
Factores de
Glucosa-6-fosfato
transcripción del islote
t Glucocinasa^ t
Glucosa ---- Núcleo Gránulos
Ca2+
ºoG /"
secretores Glucosa
lncretinas ..
� Recepto res de increti nas
o Insulina, péptido e, IAPP
FIGURA 396-5 Mecanismos de secreción de insulina estimulada por glucosa y
anomalías en diabetes. La glucosa y otros nutrientes regulan la secreción de insuli na por la célula beta pancreática. La glucosa es transportada por un transportador de glucosa {GLUT1, GLUT2 o ambos en los humanos y GLUT2 en los roedores); el me tabolismo subsecuente de la glucosa por la célula beta modifica la actividad del ca nal de iones, lo que tiene como consecuencia secreción de insulina. El receptor SUR es el sitio de unión para fármacos que actúan como secretagogos de la insulina. Las mutaciones en los eventos o las hormonas cuyos nombres se han subrayado en la fi gura son causas de formas monogénicas de diabetes. ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; cAMP, monofosfato de adenosina cíclico; IAPP, polipép tido de amiloide insular o amilina; SUR, receptor de sulfonilurea.
la) y estimula la secreción de insulina. Las características de la secreción de insulina revelan un modelo pulsátil de descarga de la hormona, con ráfagas secretoras pequeñas aproximadamente cada 10 min superpuestas a oscilaciones de mayor amplitud de 80 a 150 min. Varias vías metabólicas internas de las células beta, así como señales hormonales externas, ampli fican la secreción de insulina estimulada por glucosa. El péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) son hormonas del grupo de las incretinas que se unen a receptores específicos en las células beta para estimular la secreción de insulina a tra vés de la producción de AMP cíclico, pero este efecto ocurre sólo cuando las concentraciones de glucosa se encuentran por arriba de las concentra ciones en ayuno. Las incretinas también suprimen la producción y secre ción del glucagón. Los análogos de la incretina o los fármacos que prolon gan la actividad de GLP-1 se utilizan con fines terapéuticos en la diabetes mellitus tipo 2. Se creía que la liberación de GLP-1 ocurría solamente a partir de células L neuroendocrinas en el tubo digestivo después de la in gestión de alimentos. Sin embargo, estudios preclínicos recientes sugieren que la producción de GLP-1 en el interior de los islotes pancreáticos por las células alfa y beta podría participar en la regulación de la secreción de insulina.
■ ACCIÓN DE LA INSULINA
Una vez que se secreta la insulina hacia el sistema venoso portal, casi 50% de ella es removida y degradada en el hígado. La insulina que no extrae el hígado llega a la circulación general, donde se une en receptores de sus si tios blanco. La insulina que se une a su receptor estimula la actividad in trínseca de tirosina cinasa, lo que da por resultado autofosforilación del re ceptor y reclutamiento de moléculas de señalización intracelulares, como
los sustratos del receptor de insulina (IRS, insulin receptor substrates). Estas
proteínas adaptadoras y otras inician una cascada compleja de reacciones de fosforilación y desfosforilación, que en último término provocan los am plios efectos metabólicos y mitógenos de la insulina. Por ejemplo, la ac
tivación de la vía de la cinasa de fosfatidilinositol 3' (PI-3-kinase, phos
phatidylinositol-3'^ -kinase)^ estimula la translocación de los transportadores
facilitadores de glucosa (p. ej., GLUT4) a la superficie celular, un suceso crucial para la captación de glucosa por el músculo esquelético y el tejido adiposo. La activación de otras vías de señalización del receptor de insuli na induce la síntesis de glucógeno, la síntesis de proteínas, la lipogénesis y la regulación de diversos genes en células que reaccionan a la insulina.
PATOGENIA
■ DIABETES MELLITUS TIPO 1
La DM tipo 1 es consecuencia de interacciones de factores genéticos, am bientales e inmunológicos, que culminan en la destrucción de las célu las beta del páncreas y la deficiencia de insulina. La DM tipo 1, que pue de desarrollarse a cualquier edad, comienza con mayor frecuencia antes de los 20 años de edad. En la mayor parte de los individuos con DM tipo 1, aunque no en todos, existe evidencia de autoinmunidad contra los islotes. Sin embargo, algunos sujetos que presentan el fenotipo clínico de DM tipo 1 no tienen marcadores inmunológicos que denoten la presencia de un fenómeno autoinmunitario que afecte a las células beta y carecen de mar cadores genéticos de DM tipo 1. Se piensa que tales pacientes terminan por mostrar deficiencia de insulina por mecanismos no inmunitarios des conocidos y fácilmente presentan cetosis; muchos de ellos son descendien tes de estadounidenses de raza negra o asiáticos. La disminución transito ria de la función de las células beta y de su volumen preceden al desarrollo
de la DM tipo 1, lo que se muestra de forma esquemática en la figura 396-6.
En individuos susceptibles, el proceso autoinmunitario parece ser desen cadenado por estímulos infecciosos o ambientales. En la mayor parte de los pacientes, después del evento desencadenante aparecen autoanticuer pos contra antígenos de las células beta, lo que se continúa por pérdida progresiva de la secreción de insulina. La tasa de disminución de la fun ción de células beta varía ampliamente entre los individuos y algunos pa cientes progresan con rapidez hasta la diabetes clínica mientras que otros lo hacen con mayor lentitud a la diabetes y a lo largo de un periodo de va rios años. No se hacen evidentes las características de la diabetes hasta que se alcanza un umbral en la pérdida de la secreción de insulina y en la masa de células beta. Estudios de autopsia sugieren que el grado de pérdi da de masa de células beta es variable al momento de la presentación de la enfermedad, pero puede ser de hasta 70 a 80%. En este punto, existe función residual de las células beta pero son insuficientes en número y calidad para mantener la tolerancia a la glucosa. Los sucesos que desenca denan la transición entre la intolerancia a la glucosa y la diabetes franca se asocian a menudo a un aumento de las necesidades de insulina, como puede ocurrir durante las infecciones o la pubertad. Luego de la presenta-
28S6 de tolerancia a la glucosa intravenosa, predicen un riesgo >50% de pade
cer DM tipo 1 en los 5 años siguientes. Números crecientes de autoanti cuerpos se asocian con aumento en el riesgo de desarrollar diabetes. En niños con múltiples autoanticuerpos, casi 70% de ellos desarrollará DM tipo 1 después de 10 años con desarrollo de diabetes en 80% de los casos luego de un periodo de vigilancia de 15 años. En la actualidad la medición de los ICA en individuos no diabéticos es un instrumento limitado al cam po de la investigación, porque no se ha aprobado tratamiento alguno para evitar la ocurrencia o el avance de la DM tipo l.
Factores del entorno Se ha señalado que numerosos sucesos del en torno desencadenan el proceso autoinmunitario en sujetos genéticamente vulnerables; sin embargo, no se ha relacionado de manera concluyente ninguno de ellos con la diabetes. Ha resultado difícil identificar un desen cadenante ambiental porque el suceso puede preceder en varios años al desarrollo de la diabetes (fig. 396-6). Posibles desencadenantes ambienta les incluyen virus (de forma predominante coxsackie, rubeola, enterovi rus), proteínas de leche bovina, nitrosoureas, deficiencia de vitamina D y toxinas ambientales. Cada vez hay más interés en el microbioma y la dia betes tipo 1 (cap. 459).
Prevención de la DM tipo 1 Varias intervenciones han evitado la dia betes en modelos en animales, pero relativamente pocas intervenciones se han valorado en seres humanos con DM tipo 1 en etapas 1 y 2. Por ejem
plo, el Diabetes Prevention Trial-type 1 concluyó recientemente que la ad
ministración de insulina por vía IV u oral a individuos que experimenta ban un alto riesgo de desarrollar DM tipo 1, no impidió que la sufrieran después. Esta es un área de investigación activa con varios estudios clíni cos que valoran las intervenciones dirigidas a diferentes aspectos de la res puesta inmunitaria en etapas tempranas de la DM tipo l.
■ DIABETES MELLITUS TIPO 2 La resistencia a la insulina y la secreción anormal de ésta son aspectos centrales del desarrollo de DM tipo 2. Aunque persisten las controversias en cuanto al defecto primario, en su mayor parte los estudios se inclinan a favor de que la resistencia a dicha hormona precede a los defectos de su secreción, y que la diabetes se desarrolla sólo si la secreción de insulina se torna inadecuada. La DM tipo 2 probablemente abarca un espectro de en fermedades con el fenotipo común de hiperglucemia. La mayor parte del conocimiento actual (y la revisión que se presenta más adelante en este capítulo) de la fisiopatología y genética, se basa en estudios de individuos de descendencia europea. Cada vez es más aparente que la DM en otros grupos étnicos (asiáticos, africanos y latinoamericanos) tiene una fisiopa tología diferente pero aún no definida. En general, los latinos tienen ma yor resistencia a la insulina y los individuos del sur y el oriente de Asia tienen mayor disfunción de las células B, pero ambos defectos existen en las dos poblaciones. Los habitantes del sur y el este de Asia parecen desa rrollar DM tipo 2 a menor edad y con BMI más bajo. En algunos grupos, la DM que es propensa a cetosis (con frecuencia en obesos) o que es resis tente a ésta (con frecuencia en delgados) se identifica.
■ CONSIDERACIONES GENÉTICAS La DM tipo 2 posee un fuerte componente genético. La concordan cia de este trastorno en gemelos idénticos se sitúa entre 70 y 90%. Los individuos con un progenitor con DM tipo 2 tienen mayor riesgo de padecer diabetes; si ambos progenitores tienen DM tipo 2, el riesgo en la descendencia puede alcanzar 40%. En muchos familiares en primer grado no diabéticos de sujetos con DM tipo 2 existe resistencia a la insulina, de mostrada por un menor uso de glucosa por el músculo esquelético. La en fermedad es poligénica y multifactorial, porque además de la susceptibili dad genética, factores ambientales (como obesidad, nutrición y actividad
física) modulan el fenotipo. El ambiente in utero también contribuye, y el
peso aumentado o disminuido al nacimiento incrementa el riesgo de de sarrollar DM tipo 2 en la vida adulta. No se han identificado por completo los genes que predisponen a la aparición de diabetes tipo 2, pero estudios recientes de asociación de genoma completo han detectado un gran nú mero de genes que conllevan un riesgo relativamente pequeño de que sur ja ese tipo de la enfermedad (>70 genes, cada uno con un riesgo relativo de 1.06 a 1.5). La variante más prominente del gen 2 similar al factor de transcripción 7 se ha asociado con DM tipo 2 en varias poblaciones con IGT. También se han observado polimorfismos asociados con la DM tipo 2 en los genes que codifican el receptor gamma activado por proliferadores de peroxisoma, el conducto de potasio de rectificación interna, el transpor tador de zinc, IRS y calpaína 10. No se han identificado los mecanismos
por los cuales tales loci genéticos incrementan la susceptibilidad a presen
tar DM tipo 2, pero se predice que la mayor parte que altera la función o
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50 Sensibilidad a la insulina
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Valor de M (μmol/min/kg)
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FIGURA 396-7 Cambios metabólicos que ocurren durante el desarrollo de la diabe tes mellitus (DM) tipo 2. La secreción de insulina y la sensibilidad a ésta se encuen tran relacionadas, y conforme el individuo se hace más resistente a dicha hormona {al pasar del punto A al punto B) se incrementa su secreción. La incapacidad de com pensar el problema mediante aumento de la secreción de insulina resulta, al inicio, en trastorno de la tolerancia a la glucosa {IGT, punto C) y por último DM tipo 2 {punto D). NGT, tolerancia normal a la glucosa. (Adaptada de SE Kahn: J Clin Endocrino/ Me tab 86:4047, 2001; RN Bergman, M Ader: Trends Endocrino/ Metab 11:351, 2000.)
el desarrollo insular, o la secreción de insulina. Mientras la investigación de la susceptibilidad genética a la DM tipo 2 se encuentra bajo investiga ción activa (se estima que <10% del riesgo genético está determinado por
loci identificados hasta ahora), en la actualidad no es posible utilizar una
combinación de loci genéticos conocidos para predecir DM tipo 2.
Fisiopatología La DM tipo 2 se caracteriza por alteración en la secre ción de insulina, resistencia a la misma, producción excesiva de glucosa hepática, metabolismo anormal de grasa e inflamación sistémica leve. La obesidad, en particular la visceral o central (demostrada por el índice cin tura-cadera), es muy frecuente en la DM tipo 2 (>80% de los pacientes tie ne obesidad). En las etapas iniciales del trastorno, la tolerancia a la glucosa se mantiene casi normal, a pesar de la resistencia a la insulina, porque las células B del páncreas compensan mediante el incremento en la produc ción de insulina (fig. 396-7). Conforme avanzan la resistencia a la insuli na y la hiperinsulinemia compensatoria, los islotes pancreáticos de ciertas personas son incapaces de mantener el estado hiperinsulinémico. Enton ces aparece la IGT, caracterizada por aumentos en la glucosa posprandial. Un descenso adicional en la secreción de insulina y un incremento en la producción hepática de glucosa conducen a la diabetes manifiesta con hi perglucemia en ayuno. Al final sobreviene la falla celular B- Tal vez como consecuencia de la supresión inadecuada de insulina, existe producción excesiva relativa de glucagón y se aumenta la producción de glucosa hepá tica. Aunque tanto la resistencia a la insulina como la secreción alterada de insulina contribuyen a la patogenia de la DM tipo 2, la contribución rela tiva de cada una varía de una persona a otra. Anomalías metabólicas • METABOLISMO ANORMAL DE MÚSCULO y GRASA Un signo notable de la DM tipo 2 es la resistencia a la insulina, que es la menor capacidad de la hormona para actuar eficazmente en los teji dos blanco (en particular músculo, hígado y grasa) y es consecuencia de una combinación de susceptibilidad genética y obesidad. La resistencia es relativa, porque las concentraciones supranormales de insulina circulante normalizan la glucemia plasmática. Las curvas dosis-respuesta de la insu lina muestran un desplazamiento hacia la derecha, que indica menor sen sibilidad, y una respuesta máxima reducida, que refleja disminución glo bal del empleo de glucosa (30 a 60% inferior a la de los sujetos normales). La resistencia a la acción de la insulina altera la utilización de glucosa por los tejidos sensibles a insulina y aumenta la producción hepática de gluco sa; ambos efectos contribuyen a la hiperglucemia de la diabetes. El aumen to de la producción hepática de glucosa, de manera predominante se debe a los elevados niveles de FPG, mientras que el decremento de la utilización periférica de glucosa produce hiperglucemia posprandial. En el múscu lo esquelético existe un trastorno mayor del uso no oxidativo de la glucosa (formación de glucógeno) que del metabolismo oxidativo de la glucosa por la glucólisis. El metabolismo de la glucosa por los tejidos independientes de la insulina no está alterado en la DM tipo 2.
Aún no se conoce el mecanismo molecular preciso de la resistencia a la insulina en la DM tipo 2. Los niveles de receptor de insulina y de activi dad de tirosina cinasa en el músculo esquelético están disminuidos, pero lo más probable es que tales alteraciones sean secundarias a la hiperin sulinemia y no un defecto primario. Por tanto, se cree que en la resistencia a la insulina el factor predominante lo constituyen los defectos posteriores al receptor en la fosforilación/desfosforilación regulada por insulina. Las anormalidades incluyen la acumulación de lípidos en los miocitos esquelé ticos, que afecta la fosforilación oxidativa mitocondrial y reduce la produc ción mitocondrial de ATP estimulada por insulina. La oxidación alterada de los ácidos grasos y la acumulación de lípidos dentro de los miocitos esque léticos también pueden generar especies reactivas de oxígeno, como per óxidos de lípidos. Cabe insistir en que no todas las vías de transducción de las señales de la insulina son resistentes a los efectos de esta hormona (p. ej., las que controlan el crecimiento y la diferenciación celulares y em plean la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos). Como conse cuencia, la hiperinsulinemia puede incrementar la acción de la insulina a través de estas vías, lo que aceleraría en potencia los trastornos relaciona dos con la diabetes, como la aterosclerosis. La obesidad que acompaña a la DM tipo 2, en particular la obesidad central o visceral, según se piensa, es una parte del proceso patógeno (cap. 394). Además a estos depósitos de grasa blanca, ahora se reconoce que los humanos tienen grasa parda, que tiene una capacidad termogénica mu cho mayor. Hoy en día se realizan esfuerzos para aumentar la actividad o cantidad de la grasa parda. La mayor masa de adipocitos hace que aumen ten las concentraciones de ácidos grasos libres circulantes, y de otros pro ductos de los adipocitos. Por ejemplo, dichas células secretan diversos productos biológicos (ácidos grasos libres no esterificados, proteína 4 que se une a retinol; leptina, TNF-a, resistina, IL-6 y adiponectina). Las adipo cinas, además de regular el peso corporal, el apetito, y el gasto de energía, también modulan la sensibilidad a la insulina. La mayor producción de ácidos grasos libres y de algunas adipocinas puede causar resistencia a la insulina en músculo esquelético y en el hígado. Los ácidos grasos también disminuyen la utilización de glucosa por parte del músculo esquelético, estimulan la producción de glucosa por el hígado y alteran la función de las células beta. A diferencia de ello, en la obesidad disminuye la produc ción de adiponectina por parte de los adipocitos, que es un péptido insu linosensibilizante, y ello podría contribuir a la resistencia a la insulina, por parte del hígado. Los productos de los adipocitos y las adipocinas también generan un estado inflamatorio, lo que podría explicar por qué aumentan las concentraciones de marcadores de inflamación como IL-6 y la proteína C reactiva en la DM tipo 2. Además, se han identificado células inflamato rias que infiltran el tejido adiposo.
TRASTORNO DE LA SECRECIÓN DE INSULINA La secreción de insulina y la
sensibilidad a la misma están relacionadas entre sí (fig. 396-7). En la DM tipo 2, la secreción de insulina aumenta inicialmente en respuesta a la in sulinorresistencia, con el fin de mantener una tolerancia normal a la glu cosa. Al principio, el defecto en la secreción de insulina es leve y afecta de manera selectiva la secreción de insulina estimulada por glucosa, con un descenso marcado de la primera fase secretoria. Se conserva la respuesta a otros secretagogos distintos a la glucosa, como la arginina, pero la fun ción general beta se reduce hasta en 50% al inicio de la DM tipo 2. Las alte raciones en el procesamiento de la proinsulina se reflejan en un incremen to de la secreción de proinsulina en la DM tipo 2. Finalmente, el defecto de la secreción de insulina avanza. La razón (o razones) del declive de la capacidad secretora de insulina en la DM tipo 2 no está clara. La suposición de un segundo defecto genéti co (resistencia a la insulina adicional) ocasiona defectos en la función, ma sa y posiblemente de la identidad y estado de diferenciación de las células beta. La masa de las células beta disminuye en 50% en individuos con DM tipo 2 de larga evolución. El polipéptido amiloide de los islotes, o amilina, es cosecretado por la célula beta y forma el depósito de fibrillas amiloides que se encuentra en los islotes de individuos con diabetes tipo 2 de larga evolución. Se ignora si estos depósitos insulares de amiloide son un fe nómeno primario o secundario. Asimismo, el ambiente metabólico puede ejercer un efecto negativo sobre la función de los islotes. Por ejemplo, la hiperglucemia crónica altera de manera paradójica la función de los islotes ("toxicosis por glucosa") y lleva a empeoramiento de la hiperglucemia. La mejora del control de la glucemia con frecuencia se acompaña de un mejor funcionamiento insular. El incremento en las concentraciones de ácidos grasos libres ("lipotoxicidad") y el aumento local y sistémico de las citocinas proinflamatorias por incremento en el número de macrófagos asociados con los islotes, puede empeorar la función de los islotes. Es probable que la acción reducida de GLP-1 contribuya a disminuir la secreción de insulina.
AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA Y LÍPIDOS En la DM^2857
tipo 2, la resistencia hepática a la insulina refleja la incapacidad de la hi perinsulinemia de suprimir la gluconeogénesis, lo que produce hiperglu- cemia en ayuno y disminución del almacenamiento de glucógeno en el hí- gado en el periodo posprandial. El aumento de la producción hepática de glucosa ocurre en una fase temprana de la evolución de la diabetes, aun- que probablemente es posterior al inicio de las alteraciones de la secreción insulínica y a la resistencia a la insulina en el músculo esquelético. Como consecuencia de la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, se incre menta la lipólisis y el flujo de ácidos grasos libres de los adipocitos y se eli minan con eficiencia del hígado ocasionando incremento de la síntesis de las lipoproteínas de muy baja densidad [VLDL] y triglicéridos en los hepa tocitos y de la secreción del hígado. Esto también ocasiona la dislipidemia que aparece en la DM tipo 2 (incremento de la concentración de triglicéri
dos, disminución de la lipoproteína de alta densidad [HDL, high-density
lipoprotein] e incremento del número de partículas densas pequeñas de li
poproteína de baja densidad [LDL, low-density lipoprotein]). Si se retiene
este lípido, la esteatosis hepática puede ocasionar hígado graso no alcohó lico y anomalías en las pruebas de función hepática.
Síndromes de resistencia a la insulina La resistencia a la insuli na caracteriza a un espectro de trastornos; entre ellos la hiperglucemia re presenta una de las características que se diagnostican con más facilidad.
Síndrome metabólico, síndrome de resistencia a la insulina y síndrome X son
términos empleados para describir una constelación de trastornos del me tabolismo que incluye resistencia a la insulina, hipertensión, dislipidemia (concentración baja de HDL y elevación de los triglicéridos), obesidad cen tral o visceral, DM tipo 2 o IGT con IFG, y enfermedad cardiovascular ace
lerada. Este síndrome se revisa en el capítulo 401.
Diversas formas relativamente raras de resistencia grave a la insulina abarcan características de la DM tipo 2 o IGT (cuadro 396-1). Las mutacio nes en el receptor de insulina que interfieren con la unión o con la trans ducción de señales son causas poco frecuente de resistencia a la insulina. Son también manifestaciones físicas frecuentes acantosis nigricans y sig nos de hiperandrogenismo (hirsutismo, acné y oligomenorrea en mujeres). Se han descrito en adultos dos síndromes definidos de resistencia grave a la insulina: 1) el tipo A, que afecta a mujeres jóvenes y se caracteriza por hiperinsulinemia grave, obesidad y datos de hiperandrogenismo, y 2) el tipo B, que afecta a mujeres de mediana edad y se caracteriza por hiperin sulinemia grave, rasgos de hiperandrogenismo y trastornos autoinmunita rios. Los individuos con el síndrome de resistencia a la insulina de tipo A tienen un defecto no precisado en la vía de señalización de la insulina; los pacientes con el tipo B poseen autoanticuerpos contra el receptor de insu- lina. Estos pueden bloquear la unión de la insulina o estimular al receptor, provocando hipoglucemia intermitente.
El síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS, polycystic ovary syndrome)
es un trastorno frecuente que afecta a mujeres premenopáusicas y se ca racteriza por anovulación crónica e hiperandrogenismo (cap. 385). En un grupo significativo de mujeres con PCOS se observa resistencia a la insu lina, y el trastorno aumenta notablemente el riesgo de DM tipo 2, con in dependencia de los efectos de la obesidad. Las lipodistrofias son un grupo de trastornos heterogéneos caracteriza dos por pérdida selectiva de tejido adiposo, que ocasiona resistencia grave a la insulina e hipertrigliceridemia. Las lipodistrofias pueden heredarse o adquirirse y asociarse con grados variables de pérdida de tejido adiposo. Prevención A la DM tipo 2 le precede un periodo de IGT o IGF y diver sas modificaciones del estilo de vida y varios fármacos previenen o retrasan su inicio. Las personas con prediabetes o aumento del riesgo de diabetes deben referirse a un programa estructurado para reducir el peso corporal y aumentar la actividad física, además de detectar enfermedad cardiovas
cular. El Diabetes Prevention Program (DPP) demostró que los cambios in
tensivos en el estilo de vida (dieta y ejercicio por 30 min/día cinco veces a la semana) de los individuos con IGT evitaron o retrasaron el desarrollo de la DM tipo 2 en 58% de los casos en comparación con lo ocurrido en el grupo de placebo. Este efecto se observó en todos los casos señalados in dependientemente de edad, sexo o grupo étnico. En el mismo estudio, la metformina evitó o retrasó la diabetes en 31% de los casos en comparación con lo observado en el grupo de placebo. Los pacientes del grupo con in tervenciones en el estilo de vida, perdieron 5 a 7% de su peso corporal du rante los 3 años del estudio; el efecto de la intervención persistió por al menos 15 años. Los estudios realizados en poblaciones finlandesas y chi nas indicaron una eficacia semejante de la dieta y el ejercicio para evitar o retrasar la DM tipo 2. Varios fármacos, incluidos los inhibidores de la glu cosidasa a, metformina, tiazolidinedionas, modificadores de la vía del re ceptor para GLP-1 y orlistat, previenen o retrasan la DM tipo 2, pero no
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detección anual de neuropatía autonómica 5 años después del diag nóstico de DM tipo 1 y al momento de diagnosticar la DM tipo 2. Es ta prueba se dirige a detectar la pérdida de la sensibilidad protectora
(LOPS, loss of protective sensation) causada por la neuropatía diabética
(cap. 398).
CLASIFICACIÓN DE LA DM EN UN INDIVIDUO
La etiología de la diabetes en un individuo con enfermedad de reciente inicio casi siempre puede asignarse con base en criterios clínicos. Las personas con DM tipo 1 tienden a tener las siguientes características:
- inicio de la enfermedad antes de los 30 años; 2) complexión corporal delgada; 3) requerimiento de insulina como tratamiento inicial; 4) pro pensión a desarrollar cetoacidosis, y 5) mayor riesgo de otros trastornos autoinmunitarios, como enfermedad tiroidea autoinmunitaria, insufi ciencia suprarrenal, anemia perniciosa, enfermedad celiaca y vitiligo. En contraste, los sujetos con DM tipo 2 a menudo tienen las caracterís ticas siguientes: 1) desarrollan la enfermedad después de los 30 años de edad; 2) casi siempre son obesos (80% tiene obesidad, pero los pa cientes ancianos pueden ser delgados); 3) es probable que no necesi ten insulina como tratamiento inicial, y 4) pueden tener trastornos re lacionados, como resistencia a la insulina, hipertensión, enfermedad cardiovascular, dislipidemia o PCOS. En la DM tipo 2, la resistencia a la insulina a menudo se asocia con obesidad abdominal (a diferencia de la obesidad en cadera y muslos) e hipertrigliceridemia. Aunque la mayoría de las personas con diagnóstico de DM tipo 2 tiene edad avan zada, la edad al momento del diagnóstico va en descenso y existe un aumento notable entre los niños y adolescentes con sobrepeso. Algu nos individuos con DM tipo 2 fenotípica se presentan con cetoacidosis diabética, pero carecen de marcadores autoinmunitarios y es probable que más tarde se traten con fármacos orales reductores de la glucosa, no con insulina (este cuadro clínico a menudo se refiere como DM tipo
2 proclive a la cetosis). Por otra parte, algunas personas (5-10%) con la
apariencia fenotípica de DM tipo 2 no tienen deficiencia absoluta de insulina, pero tienen marcadores autoinmunitarios (autoanticuerpos
contra GAD y otros ICA) sugestivos de DM tipo 1 (llamada diabetes au
toinmunitaria latente del adulto). Estos individuos tienen mayor proba
bilidad de ser menores de 50 años, delgados y tener antecedente per sonal o familiar de otra enfermedad autoinmunitaria en comparación con los diabéticos tipo 2. Es mucho más probable que requieran insu lina antes de 5 años. Las formas monogénicas de diabetes (revisadas antes) deben considerarse en individuos con diabetes de inicio en la infancia o en etapas tempranas de la edad adulta y en especial en aque llos diagnosticados en los primeros 6 meses de vida debe investigar se la presencia de un patrón autosómico de herencia de la diabetes, dia betes sin características típicas de diabetes tipo 1 o 2 e hiperglucemia estable leve en ayuno. Las pruebas genéticas deben considerarse en individuos que se sospecha tienen una forma monogénica de diabetes, lo que puede (^) guiar la selección del tratamiento. A pesar de los avances recientes en la comprensión de la patogenia de la diabetes, aún es difí cil clasificar a algunos pacientes de manera inequívoca. Los individuos que se desvían del perfil clínico de la DM tipo 1 y tipo 2, o que tienen otros defectos relacionados como sordera, enfermedad pancreática exo crina (DM tipo 3c) y otros trastornos endocrinos, deben clasificarse en consecuencia (cuadro 396-1).
PRUEBAS DE LABORATORIO
La valoración de laboratorio debe confirmar primero si el paciente cum ple los criterios diagnósticos para DM (cuadro 396-2) y luego valorar
el grado de control de la glucemia (cap. 397). Además de las pruebas
de laboratorio estándar, debe hacerse la detección de los trastornos relacionados con DM (p. ej., albuminuria, dislipidemia, disfunción ti roidea). La clasificación del tipo de DM se facilita con los análisis de labora torio. Las mediciones de insulina o péptido C en suero pueden ser útiles, pero siempre deben interpretarse en combinación con las con centraciones de glucosa en sangre. Una baja concentración de péptido C con incremento de las concentraciones de glucosa confirma que el paciente necesita insulina. Sin embargo, las concentraciones de pépti do C son incapaces de diferenciar por completo entre las DM tipos 1 y 2, ya que muchos individuos con DM tipo 1 conservan cierta produc ción de péptido C. La medición de anticuerpos contra células del islote al momento del inicio de la enfermedad puede ser útil si no está claro el tipo de DM con base en las características descritas antes.
■ LECTURAS ADICIONALES
ATKINSON MA et al.: Type 1 diabetes. Lancet 383:69, 2014.
CtASSIFICATION AND DIAGNOSIS OF DIABETES. Diabetes Care 41:Sl3, 2018.
DALL TM et al.: The economic burden of elevated blood glucose levels in
2012: Diagnosed and undiagnosed diabetes, gestational diabetes melli tus, and prediabetes. Diabetes Care 37:317 2, 2014.
FucHSBERGER C et al.: The genetic architecture of type 2 diabetes. Nature
HATTERSLEY AT, PATEL KA: Precision diabetes: Learning from monogenic diabetes. Diabetologia 60:769, 2017.
lNSEL RA et al.: Staging presymptomatic type 1 diabetes: A scientific state
ment of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes Asso ciation. Diabetes Care 38:1964, 2015.
SELPH Set al.: Screening for type 2 diabetes mellitus: A systematic review for
the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 162:765, 2015.
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tory, and prognosis. Diabetes 66:241, 2017.
Diabetes mellitus:
control y tratamiento
Alvin C. Powers, Kevin D. Niswender,
Michael R. Rickels
OBJETIVOS GENERALES
Los objetivos del tratamiento de la DM (diabetes mellitus) tipo 1 o 2 son:
- eliminar los síntomas relacionados con la hiperglucemia, 2) eliminar o reducir las complicaciones de microangiopatía o macroangiopatía a largo
plazo (cap. 398) y 3) permitir al paciente un estilo de vida tan normal co
mo sea posible. Para lograr estos objetivos, el médico debe identificar una meta de control glucémico en cada paciente, proporcionarle los recursos de educación y fármacos para lograr este nivel, y vigilar y tratar las com plicaciones relacionadas con la DM. Los síntomas de la diabetes suelen re solverse cuando la glucosa plasmática es <11.1 mM/L (200 mg/100 mL), y por tanto la mayor parte del tratamiento de la enfermedad se centra en lograr el segundo y tercer objetivos. Este capítulo revisa primero el trata miento constante de la diabetes en condiciones ambulatorias y luego dis cute el tratamiento de la hiperglucemia grave, así como el tratamiento de la diabetes en pacientes hospitalizados. La atención del paciente con DM tipo 1 o 2 requiere un equipo inter disciplinario. Para el éxito de este equipo es fundamental la participación del paciente, de sus aportaciones y de su entusiasmo, todos ellos esencia les para un tratamiento óptimo de la diabetes. Los miembros del equipo de salud incluyen el médico de atención primaria, el endocrinólogo o diabe tólogo, o ambos, un educador en diabetes certificado, un especialista en nutrición y un psicólogo. Además, cuando surgen complicaciones de la DM, es esencial la colaboración de subespecialistas con experiencia en las com plicaciones relacionadas con diabetes mellitus (lo que incluye oftalmólo gos, neurólogos, podíatras, nefrólogos, cirujanos de trasplante, cardiólogos y cirujanos cardiovasculares).
ASPECTOS DE LA ATENCIÓN INTEGRAL DE LA DIABETES Los diferentes enfoques de la atención de la diabetes a veces reciben dife rentes denominaciones, como insulinoterapia intensiva, control glucémi co intensivo y "control estricto". Sin embargo, en este capítulo y en otras
fuentes se utiliza el término atención integral de la diabetes para resaltar el
hecho de que el tratamiento óptimo de la enfermedad implica algo más que el control de la glucosa plasmática y los medicamentos. Aunque el con trol de la glucemia es fundamental en el tratamiento ideal de la diabetes, la atención integral en la DM tipo 1 o 2 debe detectar y tratar las compli
caciones específicas de la enfermedad (cap. 398) y modificar los factores
de riesgo de las enfermedades asociadas a la DM. Los elementos clave de
la atención integral de la diabetes se resumen en el cuadro 397-1. La mor
bilidad y la mortalidad por diabetes mellitus puede reducirse en gran me dida con la vigilancia oportuna y consistente, lo que incluye la detección, prevención y tratamiento de las complicaciones relacionadas con la DM
(cuadro 397 -1 y cap. 398). Tales procedimientos de detección están indica
dos para todos los individuos con DM, pero muchos pacientes con diabe tes no reciben una atención amplia para ésta. Además de los aspectos físi-
t:, ....
CD ,. m aCD ....
.... CD a o
2860 CUADRO 397-1 Guías para la atención médica continua e integral
de pacientes con diabetes
- Control glucémico óptimo y tratamiento individualizado
- Autovigilancia de la glucemia (con frecuencia individualizada)
- Pruebas de HbA1c (2-4 veces al año)
- Tratamiento del estilo de vida en la atención de la diabetes, lo que incluye:
- Capacitación y apoyo para tratamiento de la diabetes por el propio paciente
- Terapia nutricional
- Actividad física
- Atención psicosocial, lo que incluye valoración de depresión y ansiedad
- Detección, prevención o tratamiento de las complicaciones relacionadas con la diabetes, lo que incluye: - Examen ocular (cada 1 o 2 años, cap. 398)
- Examen de los pies (1-2 veces/año por parte del médico, diario por parte del paciente; cap. 398)
- Detección de nefropatía diabética (anual, cap. 398)
- Pruebas para nefropatía relacionada con diabetes (anual; cap. 398)
- Tratamiento de las enfermedades relevantes para la diabetes, lo que incluye:
- Medición de la presión sanguínea (trimestral, cap. 398)
- Perfil de lípidos (anual, cap. 398)
- Considera tratamiento antiplaquetario (cap. 398)
- Inmunizaciones para influenza, neumococos y hepatitis B (cap. 4)
HbA 1 c, hemoglobina A 1 c.
cos de la DM pueden tener también un impacto en la asistencia de esta
enfermedad otros de tipo social, familiar, económico, cultural y laboral. Los
objetivos del tratamiento para pacientes con diabetes, resumidos en el cua
dro 397-2 deben de ser personalizados. La prevención y el tratamiento de
la hipoglucemia clinicamente significativa (<3.0 mM/L o 54 mg/100 mL), se
revisa en el capítulo 399. La International Diabetes Federation (IDF), des
pués de aceptar que los recursos disponibles para la enfermedad varían
ampliamente en todo el mundo, ha publicado directrices para la atención
sistemática (una base de servicios perfectamente desarrollada y con siste
mas de financiamiento asistencial, consumen una porción importante del
presupuesto nacional); atención mínima (situaciones asistenciales en que
son muy escasos los recursos), y atención integral (situaciones asistencia
les en que se cuenta con recursos considerables). El presente capítulo brin
da orientación respecto al nivel integral de asistencia para los diabéticos.
■ TRATAMIENTO DEL ESTILO DE VIDA
EN LA ATENCIÓN DE LA DIABETES
Los pacientes con DM tipo 1 o 2 deben recibir educación sobre nutrición,
ejercicio, apoyo psicosocial y cuidados de la diabetes durante su enferme
dad, así como de los medicamentos hipoglucemiantes. La American Diabe
tes Association (ADA) utiliza el término "tratamiento del estilo de vida" pa
ra hacer referencia a aspectos de la atención de la diabetes lo que incluye:
1) capacitación sobre la diabetes y apoyo para el tratamiento de la diabetes
por el propio paciente; 2) tratamiento nutricional, y 3) tratamiento psico
social. Además de mejorar el cumplimiento, la educación del paciente per
mite a los diabéticos asumir mayores cuotas de responsabilidad en su au
tocuidado. La educación del paciente debe concebirse como un proceso
continuado en el tiempo con visitas regulares de refuerzo, y no como algo
éUADRÓ 397-
° , ;^ :·objeti,fos:ter�p,éuticos en adultos con diabetes '^ ,^ � ª ÍNDICE Control de la glucemiab HbA 1 c Glucosa plasmática capilar en fase preprandial Glucosa plasmática capilar en fase posprandial (pico)d Presión arterial
OBJETIVO
<7.0%c 4.4-7.2 mM/L (80-130 mg/100 ml)
<10.0 mM/L (<180 mg/100 ml)
<140/90 mm Hge
ª Como recomienda la American Diabetes Association; es importante individualizar objeti
vos para cada paciente (consultar el texto), pues dichos objetivos pueden ser diferentes en algunas poblaciones de enfermos. b HbA 1 c es el objetivo primario. e Prueba basada en el Diabetes Control and Complications Tria/. d 1-2 h después de iniciar una comida. e La ADA también recomienda la individualización de los objetivos de la glucemia tomando en consi deración otras enfermedades asociadas y efectos secundarios del tratamiento. El objetivo <130/80 mm Hg puede ser adecuado para las personas más jóvenes con factores de ries go para desarrollar enfermedad cardiovascular. HbA 1 c, hemoglobina A 1 c. Fuente: Adaptado de la American Diabetes Association: Diabetes Care 41(5uppl 1):586, 2018.
CUADRO 397-3 Recomendaciones nutricionales para adultos con diabetes o prediabetesª Guías dietéticas generales
- Hortalizas, frutas, granos enteros, leguminosas, lácteos con bajo contenido de grasa, ricos en fibra, con bajo contenido glucémico. Grasa en la dieta (se desconoce el% óptimo de la dieta, debe ser individualizado)
- Dieta estilo Mediterráneo, rica en ácidos grasos monoinsaturados.
- Consumo mínimo de grasa trans. Carbohidratos en la dieta (se desconoce el% óptimo de la dieta, debe ser indivi dualizado)
- Vigilar el consumo de carbohidratos respecto a las calorías.
- Pueden consumirse alimentos que contengan sacarosa, con ajustes en la dosis de insulina, pero debe minimizarse su ingestión.
- Calcular gramos de carbohidratos en la dieta (DM tipo 1).
- Usar el índice glucémico para predecir cómo el consumo de un alimento particu- lar puede afectar la glucemia.
- Es preferible la fructosa sobre la sacarosa. Proteína en la dieta (se desconoce el% de la dieta, debe ser individualizado) Otros componentes
- Puede ser de utilidad el uso de edulcorantes con bajo contenido calórico y sin va lor nutricional.
- No se recomiendan suplementos habituales de vitaminas, antioxidantes u oli goelementos.
- Se recomienda que el consumo de sodio sea similar al de la población general.
ª Véase el texto respecto a las diferencias para pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2.
Fuente: Adaptado de American Diabetes Association: Diabetes Care 37(5uppl 1): 514, 2014 con modificaciones de American Diabetes Association: Diabetes Care 41(5uppl 1):536,
que termina después de una o dos consultas con una enfermera educado
ra o un especialista en nutrición. El DSME y el DSMS son maneras de me
jorar el conocimiento, habilidades y capacidades del paciente necesarias
para el autocontrol de la enfermedad, y deben hacer énfasis en los aspec
tos psicosociales y el bienestar emocional. El control de la glucemia mejora
gracias al contacto frecuente entre la persona y el grupo encargado del
tratamiento de la enfermedad (p. ej., medios electrónicos y teléfono).
Educación y apoyo para el tratamiento de la diabetes por el propio
paciente El educador en diabetes es un profesional de la salud (enfer
mera, dietista o farmacéutico) con cualidades especializadas en educación
de pacientes, certificado en educación en diabetes (p. ej., de la American
Association of Diabetes Educators). Entre los temas importantes para la
asistencia óptima de la diabetes se encuentran autovigilancia de la gluce
mia (SMBG, self-monitoring of blood glucose), vigilancia de las cetonas uri
narias (DM tipo 1), administración de insulina, guías de referencia para el
tratamiento de la diabetes durante enfermedades concurrentes, tratamien
to y prevención de la hipoglucemia (cap. 399), cuidado de los pies y la piel,
asistencia de la diabetes antes del ejercicio, durante éste y una vez termi
nado, y actividades que modifican los factores de riesgo. El objetivo es pro
porcionar educación individualizada y centrada en el paciente.
Nutrición El tratamiento nutricional médico (MNT, medical nutrition the
rapy) es un término empleado por la ADA para describir la coordinación
óptima del consumo calórico con otros aspectos del tratamiento de la dia
betes (insulina, ejercicio, pérdida de peso). La prevención primaria en el
MNT se orienta a evitar o retrasar el inicio de DM tipo 2 en sujetos de alto
riesgo (obesos o con prediabetes), al alentar la pérdida de peso. El trata
miento médico de la obesidad es un terreno en evolución rápida y se expo
ne en el capítulo 395. Las medidas de prevención secundaria del MNT se
orientan a mejorar el control de la glucemia. Las medidas de prevención
terciaria se dirigen a tratar las complicaciones propias de la diabetes (enfer
medad cardiovascular [ CVD, cardiovascular disease ], nefropatía). Aunque
las recomendaciones para los tres tipos de MNT se superponen, en este ca
pítulo se subrayan las medidas del MNT para la prevención secundaria. En
pacientes elegibles se deben considerar algunos métodos farmacológicos
que faciliten la pérdida de peso y la cirugía bariátrica (caps. 394 y 395).
En términos generales, el componente del MNT óptimo es similar para
individuos con DM tipo 1 o 2 y es similar al de los individuos de la pobla
ción general con nutrición de alta calidad, densa en nutrientes, sin una com
posición específica (dieta mediterránea, dietas para disminuir la hiperten
sión, etc.; cuadro 397-3). Históricamente, la nutrición ha impuesto dietas
restrictivas y complicadas al paciente. Las costumbres actuales han cam
biado en gran medida, aunque muchos pacientes y profesionales sanita
rios siguen viendo a la dieta diabética como monolítica y estática. No hay
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porcionan información útil a corto plazo sobre los patrones de cambios en la glucosa y mejoran la capacidad de detectar episodios de hipoglucemia. Las alertas y alarmas (vibración, sonidos) pueden notificar al paciente si su glucosa se ha incrementado o disminuido con rapidez o si es de esperarse que se rebase el umbral para hiperglucemia o hipoglucemia. La experien cia clínica con estos dispositivos en DM tipo 1 está incrementándose con rapidez, en especial en individuos que no han logrado su glucemia ideal, aquellos con hipoglucemia no detectada con el fin de disminuir la frecuen cia de cuadros de hipoglucemia grave (en especial la hipoglucemia noctur na) y aquellos que desean una retroalimentación más frecuente de la glu cemia. La combinación de dispositivos de administración de insulina (que se revisan más adelante) y la monitorización continua de la glucosa en san gre a la fecha son un sistema abierto, lo que significa que el paciente debe ajustar el dispositivo de administración de insulina, pero los sistemas de asa cerrada (algoritmos que ajustan automáticamente la velocidad de adminis tración de insulina por el dispositivo) podrán utilizarse en breve en la prác tica clínica; la U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprobó en fecha reciente un sistema que ajusta la tasa basal de dosificación de insulina.
Valoración del control de la glucemia a largo plazo La determina
ción de la glucohemoglobina (HbA 1 c) es el método habitual de valoración del control glucémico a largo plazo. Cuando la glucosa plasmática está ele vada de manera sistemática, aumenta la glucosilación no enzimática de la hemoglobina; tal alteración refleja la historia de la glucemia en los 2 o 3 meses previos, porque la supervivencia media de los hematíes es de 120 días (la glucemia del mes previo contribuye con sólo 50% al valor de HbA 1 c). La medición de HbA 1 c en el "punto o estación de enfermería" permite una retroalimentación más rápida y puede ser útil para ajustar el tratamiento. La HbA 1 c debe medirse en todos los diabéticos durante su valoración inicial y como parte de la atención integral. Como predictor fundamental de las complicaciones a largo plazo de la diabetes, la HbA1c debería refle jar, hasta cierto punto, las mediciones a corto plazo de la SMBG. Las dos determinaciones son complementarias, porque las enfermedades intercu rrentes pueden afectar las determinaciones de la autovigilancia pero no la HbAic· De manera similar, la hiperglucemia posprandial y nocturna pue de no ser detectada por la SMBG de la glucosa plasmática capilar en ayu nas y preprandial, pero se reflejará en la HbAic· Las tasas de HbA 1 c son un "promedio" y por tanto no detectan la variabilidad de la glucemia en la forma en que lo realizan SMBG y CGM. En estudios estandarizados, el va lor de la HbA 1 c se aproxima a los siguientes valores de la glucosa plasmáti ca: una HbA 1 c de 6% equivale a 7.0 mM/L (126 mg/100 mL); una de 7%, a 8.6 mM/L (154 mg/100 mL); de 8%, a 10.2 mM/L (183 mg/100 mL); de 9%, a 11.8 mM/L (212 mg/100 mL); de 10%, a 13.4 mM/L (240 mg/100 mL); de 11 %, a 14.9 mM/L (269 mg/100 mL), y de 12%, a 16.5 mM/L (298 mg/ 100 mL). Sin embargo, hay variabilidad interindividual en la relación de HbA 1 c con la mediana de concentraciones de glucosa; en estadounidenses de raza negra la HbA 1 c es en promedio 0.4% más elevada en comparación con los caucásicos para la misma concentración de glucosa. Trastornos que modifican los parámetros normales de los eritrocitos como las hemo globinopatías, anemias, reticulocitosis, transfusiones y uremia pueden al terar los resultados de HbA 1 c. Para los pacientes que logran la concentra ción ideal de glucosa, la ADA recomienda medir la HbA 1 c dos veces al año. Se justifican las determinaciones más frecuentes (cada 3 meses) cuan do el control de la glucemia no es el adecuado o cuando ha cambiado el tratamiento. Ya se establecieron estándares de laboratorio para la prueba
de HbA 1 c y deben correlacionarse con la prueba de referencia del Diabetes
Control and Complications Trial (DCCT). El grado de glucosilación de otras
proteínas, como la albúmina o bien, las mediciones de 1,5-anhidro glucitol pueden utilizarse como indicadores alternativos del control glucémico cuando es imprecisa la cifra de HbAic· La prueba de fructosamina (cuanti fica la albúmina glucosilada) refleja el estado glucémico de las 2 semanas previas.
TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS DE LA DIABETES La atención integral de la DM tipos 1 y 2 requiere mucha atención en la nutrición, ejercicio y vigilancia del control glucémico, pero por lo general también incluye fármaco(s) reductores de la glucemia. Este capítulo des cribe las clases de esos fármacos, pero no todos los medicamentos para reducir la glucosa disponibles en todo el mundo. El primer paso es elegir un objetivo glucémico individualizado para el paciente.
■ ESTABLECIMIENTO DEL NIVEL DE CONTROL
GLUCÉMICO DESEADO
Como las complicaciones de la DM se relacionan con el control de la glu cemia, el objetivo deseable es lograr la normoglucemia o una glucemia cer-
cana a la normal, pero para la mayoría de los pacientes es difícil de alcan zar. La normalización o casi normalización de la glucosa plasmática por periodos prolongados es difícil en extremo, como lo demuestran el DCCT
y el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Sin importar el
nivel de hiperglucemia, la mejoría en el nivel de hiperglucemia mejora el riesgo de complicaciones específicas relacionadas con diabetes, sobre to do las complicaciones microvasculares (cap. 398). El objetivo de control glucémico (reflejado por la HbA 1 c) se debe indi vidualizar, y el clínico debe establecer las metas del tratamiento junto con el paciente después de considerar varios aspectos médicos, sociales y del
estilo de vida. La ADA llama a esto una estrategia centrada en el paciente, y
otras organizaciones como la IDF y la American Association of Clinical En docrinologists (AACE) también sugieren un control glucémico individua lizado. Factores importantes a considerar incluyen la edad del paciente y su capacidad para comprender e implementar regímenes terapéuticos comple jos, presencia y gravedad de complicaciones de diabetes, enfermedad car diovascular conocida, capacidad de reconocer síntomas de hipoglucemia, presencia de enfermedades asociadas u otros tratamientos que podrían afec tar la supervivencia en respuesta al tratamiento, estilo de vida, ocupación (p. ej., posibles consecuencias de experimentar hipoglucemia durante el trabajo) y nivel de apoyo disponible por familiares y amigos). En general, la ADA sugiere que el objetivo glucémico es alcanzar HbA 1 c lo más cercana a lo normal como sea posible, reduciendo el riesgo de hipoglucemia significativa. En la mayor parte de los pacientes la cifra ideal de HbA1c debe ser <7 % (cuadro 397-2), y para algunos con un objeti vo más estricto <6.5%. Con la implementación moderna del tratamiento intensivo con insulina para individuos con DM tipo 1, las concentraciones de HbA 1 c ya no tienen relación inversa con la frecuencia y gravedad de la hipoglucemia que se observó en el estudio DCCT; no obstante, aún sería apropiado establecer una cifra ideal más elevada de HbA1c en <7.5 u 8% pa ra pacientes con trastornos para la detección de la hipoglucemia. Una cifra ideal más elevada de HbA 1 c podría ser apropiada para individuos muy pequeños o de edad muy avanzada, aquellos con esperanza de vida limi tada o con enfermedades asociadas. Por ejemplo, un objetivo apropiado de HbA1c en ancianos con múltiples enfermedades crónicas y dificultad para las actividades de la vida diaria sería 8.0 u 8.5%. El control más estricto de la glucemia (HbA 1 c <6%) no es provechoso, y puede ser nocivo, para los pacientes con DM tipo 2 y riesgo alto de CVD.
Grandes estudios clínicos (UKPDC, Action to Control Cardiovascular Risk in
Diabetes [ACCORD], Action in Diabetes and Vascular Visease; Preterax and
Diamicron MR Controlled Evaluation [ADVANVE], Veterans Affairs Diabetes
Trial [VADT], cap. 398) han examinado el control de la glucemia en perso
nas con DM tipo 2 y riesgo bajo de CVD, riesgo alto de CVD o con CVD establecida, y encontraron que el control más intenso de la glucemia no es provechoso y en algunas poblaciones de pacientes puede tener un impac to negativo en algunos resultados. Estos resultados divergentes subrayan la necesidad de objetivos glucémicos personalizados con base en los siguien tes lineamientos generales: 1) en la etapa temprana de la evolución de la DM tipo 2, cuando el riesgo de CVD es menor, es probable que el control más estricto de la glucemia mejore el resultado cardiovascular, pero este beneficio se obtiene más de una década después del periodo de control glu cémico mejorado; 2) el control glucémico intenso en personas con CVD establecida o riesgo alto de CVD no aporta ventajas, y puede ser nocivo, luego de un seguimiento de 3 a 5 años; un objetivo de HbA 1 c <7.0% no es apropiado para esta población; 3) debe evitarse la hipoglucemia en pobla ciones con riesgo tan alto (ancianos, CVD), y 4) el mejor control de la glu
cemia reduce las complicaciones microvasculares de la diabetes (cap. 398),
incluso si no mejora las complicaciones macrovasculares, como la CVD.
■ DIABETES MELLITUS TIPO 1
Generalidades En el cuadro 397 -2 se resumen las recomendaciones
de la ADA en cuanto a las metas de glucemia en ayunas y al acostarse y de HbA 1 c. El objetivo es diseñar y poner en marcha pautas de tratamientos con insulina que imiten su secreción fisiológica. Como los individuos con diabetes mellitus tipo 1 carecen de manera parcial o completa de produc ción endógena de dicha hormona, es esencial la administración de insuli na basal para regular el desdoblamiento de glucógeno, la gluconeogénesis, lipólisis y cetogénesis (el ajuste fino del metabolismo hepático y adiposo). De manera similar, el tratamiento sustitutivo con insulina posprandial de be ser adecuado para la ingestión de carbohidratos y promover un empleo y almacenamiento normales de la glucosa. �
Tratamiento intensivo Este tiene como finalidad lograr la eugluce-
mia o una glucemia casi normal. Este criterio requiere múltiples recursos, entre ellos educación profunda y sostenida del paciente, registro preciso de las cuantificaciones de la glucosa plasmática y la alimentación del indi-
viduo y régimen de insulina variable que equipare la ingestión de glucosa con la dosis de insulina. Los regímenes con insulina incluyen aquellos con múltiples componentes de ésta, varias inyecciones al día o infusión subcu
tánea continua de insulina (CSII, continuous subcutaneous insulin infusion),
cada una de las cuales se revisa más adelante. Los beneficios del tratamiento intensivo con insulina y el mejor control glucémico incluyen reducción en las complicaciones metabólicas agudas y microvasculares de la diabetes mellitus. Desde el punto de vista psicológi co, el paciente experimenta un mayor control sobre su DM y a menudo nota un aumento de su sensación de bienestar, una mayor flexibilidad en el horario y composición de las comidas, y la capacidad de modificar la do sis de insulina con el ejercicio. Además, el tratamiento intensivo de la dia betes previo y durante el embarazo, disminuye el riesgo de malformaciones fetales y de morbilidad. En pacientes con DM tipo 1 recién diagnosticada se recomienda encarecidamente el tratamiento intensivo porque puede prolongar el periodo de producción de péptido C, lo que suele redundar en un mejor control glucémico y reducción en el riesgo de hipoglucemia grave. Aunque los beneficios del tratamiento intensivo son impresionan tes, su costo personal y económico es considerable y no es adecuado en todos los individuos.
Preparaciones de insulina Hoy los preparados de insulina son pro
ducidos por tecnología de DNA recombinante y su secuencia de amino ácidos es la de la insulina humana o sus variantes. En Estados Unidos, la mayor parte de la insulina se formula como U-100 (100 U/mL); la insulina de acción corta se prepara como U-200 (200 U/mL; insulina lispro) y la in sulina de acción prolongada como U-300 (300 U/mL; insulina glargina) que tiene como objeto limitar el volumen inyectado en pacientes con altos re querimientos de insulina. También se encuentra disponible la insulina regular en fórmula de U-500 (500 unidades/mL) y en ocasiones es útil en pacientes con resistencia grave a la insulina. La insulina humana se ha for mulado con farmacocinética distintiva (insulina regular e insulina neutra protamina de Hagedorn [NPH] que poseen la secuencia original de amino ácidos de la insulina) o insulina modificada genéticamente para modificar su absorción e incrementar la acción de la insulina. Las insulinas se clasi
fican en hormonas de acción corta o de acción larga (cuadro 397-4). Por
CUADRO 397-4 Propiedades de las preparaciones de insulinaª
PREPARADO
De acción cortab
Aspart
Glulisina
Lispro'
Simple (Regular)g
Insulina humana inhalada
De acción larga^9
Degludec
Detemir
Glargina'
NPH
Ejemplos de combinaciones de insulinae
El esquema 75/25 incluye 75% de lispro
protamina y 25% de lispro
El esquema 70/30 incluye 70% de aspart
protamina y 30% de aspart
El esquema 50/50 incluye 50% de lispro
protamina con 50% de lispro
El esquema 70/30 incluye 70% de NPH y
30% de insulina simple
Combinación de insulina de acción pro-
longada y agonistas de los receptores
GLP-
CRONOLOGÍA DE ACCIÓN
EFECTO
MÁXIMO DURACIÓN INICIO, h (PICO), h EFECTIVA, h
1-9 - e^ 42 d 1-4^ - e^ 12-24d 2-4^ - e^ 20-
2-4^ 4-10 10-
<0.25 Dual' 10-
<0.25 Dual' 15-
<0.25 Dual'^ 10-
0.5-1 Dual' 10-
Véase el
texto
ª Las preparaciones de insulina inyectable (con excepción de la preparación inhalada) se encuentran disponibles en Estados Unidos; otras se encuentran disponibles en el Reino Unido y Europa. b Las preparaciones de niacinamida tienen un inicio de acción y término de acción más breves. e Las insulinas degludec, detemir y glargina tienen poca actividad máxima. d La duración depende de la dosis. e Existen otras combinaciones de insulina.' Do ble; dos picos, uno en 2-3 h y el segundo varias horas después. g También disponible en concentraciones >U-100.
ejemplo, una preparación de insulina de acción corta, la insulina lispro, es un análogo de insulina en el que los aminoácidos 28 y 29 (lisina y prolina) en la insulina de las cadenas B están invertidos por tecnología de DNA recombinante. Otros análogos de la insulina modificados genéticamente y con propiedades semejantes a las de la lispro son la insulina aspart y la in sulina glulisina. Ha sido aprobada una versión biosimilar de la insulina lis pro. Los tres análogos tienen plena actividad biológica pero menor tenden cia a la autoagregación, con lo cual su absorción e inicio de acción son más rápidos y la duración de ésta es más corta. Tales características son en es pecial ventajosas para la capacitación en la inyección de insulina y para la acción cuando la glucemia se eleve después de las comidas. La duración de acción más breve parece asociarse con disminución en el número de episodios de hipoglucemia principalmente porque la disminución de la acción de la insulina corresponde con la disminución de la glucosa plas mática después de los alimentos. De esta forma, se prefiere el uso de las insulinas aspártica, lispro o glulisina sobre la insulina regular para su admi nistración en el periodo posprandial. La insulina glargina es una insulina humana biosintética de acción prolongada que difiere de la insulina nor mal por la sustitución de una asparagina con una glicina en el aminoácido 21 y se añaden dos residuos de arginina al extremo carboxilo de la cadena B, lo que da origen a la formación de microprecipitados con un pH fisio lógico en el tejido subcutáneo. Cuando se compara con la insulina NPH, el comienzo de la acción de la insulina glargina es más tardío, la duración de la acción más prolongada (casi 24 h) y se presenta un pico menos pro nunciado. Se ha reportado que la insulina glargina ocasiona una menor in cidencia de hipoglucemia, en especial por la noche, cuando se comparaba con NPH. Está disponible una versión biosimilar. La insulina detemir po see una cadena lateral de ácidos grasos que prolongan su acción al lentifi car su absorción y su catabolismo. En ocasiones se necesitan dos inyeccio nes al día de insulina glargina o detemir para proporcionar cobertura por 24 h. A causa de la modificación y extensión del extremo carboxilo termi nal en la cadena B, la insulina degludec forma multihexámeros en el teji do subcutáneo y se une a la albúmina, prolongando su duración de acción (>42 h); proporciona un control glucémico similar al de la insulina glargi na, pero con menor frecuencia de hipoglucemia nocturna y grave. Los requerimientos basales de insulina se proporcionan con prepara ciones de insulina de acción prolongada (insulina NPH, insulina glargina, insulina detemir o insulina degludec). Por lo común se les administra jun to con una insulina de acción corta, en un intento de simular la liberación fisiológica de la hormona con los alimentos. Muy a menudo se mezclan las insulinas NPH y la de acción corta, pero tal combinación quizá modifique el perfil de absorción de la insulina (en particular las preparaciones de ac ción corta). Por ejemplo, la absorción de lispro se retrasa si se mezcla con NPH. La alteración en la absorción de insulina cuando el paciente mez cla diferentes presentaciones de ella no debe desalentar a la mezcla de estas hormonas. Sin embargo, deben seguirse los siguientes lineamientos:
- mezclar las diferentes preparaciones de insulina en la jeringa inmedia tamente antes de su inyección (inyectar en los 2 min siguientes a la crea ción de la mezcla); 2) no almacenar la insulina en forma de mezcla; 3) se guir la misma rutina en términos de mezcla y administración de insulina para estandarizar la respuesta fisiológica a la insulina inyectada, y 4) no mezclar las insulinas glargina, detemir o degludec con otro tipo de insu linas. La capacidad de mezclado de las insulinas regulares humana y NPH permite lograr combinaciones de insulinas que contienen 70% de NPH y 30% de insulina simple (70/30) o mezclas iguales de una y otra variantes (50/50). Al incluir algún análogo de insulina mezclado con protamina, di chas combinaciones tienen un perfil de acción corta y de acción larga (cua dro 397-4). Aunque son más cómodas para el paciente (sólo se aplican dos inyecciones al día), las presentaciones en combinación no permiten el ajus te independiente de las actividades breve y larga. Algunas presentaciones de insulina se distribuyen con dispositivos en forma de pluma, que pudieran ser más cómodas para algunos pacientes. Hay otras insulinas en desarrollo, como aquella cuyo efecto dura varios días. Se ha aprobado el suministro de insulina por inhalación para su administración al momento del con sumo de alimentos, pero no se utiliza ampliamente. Antes de su uso, debe cuantificarse el volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV 1 ). La insulina inha lada puede ocasionar broncoespasmo y tos y no debe utilizarse en indivi duos con enfermedad pulmonar o que fuman. En fecha reciente han estado disponibles combinaciones de acción prolongada de insulina/ agonistas de receptores de péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) en dosis fijas (insuli na degludec + liraglutida o insulina glargina + lixisenatida) las cuales son eficaces y no se asocian con incremento de peso.
Regímenes de insulina En la figura 397-1 se presentan ejemplos de
diversos regímenes de insulina que pueden utilizarse para tratar la DM
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paciente, que utilizará un algoritmo individualizado que incorpore las ci fras de glucemia preprandial y el consumo previsto de carbohidratos. Es tos dispositivos completos para la infusión de insulina expulsan con preci sión dosis pequeñas de la hormona (microlitros por hora) y tienen algunas ventajas: 1) es posible programar velocidades diversas de goteo básicas pa ra incluir las necesidades de insulina nocturnas, en comparación con las basales diurnas; 2) es posible alterar en los periodos de ejercicio la veloci dad de goteo básica; 3) las cifras diferentes de goteo, con la administración rápida que se relaciona con una comida permiten ajustar mejor las dosis de insulina, de acuerdo con la composición de la comida, y 4) los algorit mos programados toman en consideración la administración previa de la hormona así como las cifras de glucemia, para calcular la dosis de la mis ma. Los dispositivos obligan a la participación de un profesional con ex periencia considerable en los aparatos de goteo insulínico e interacciones frecuentes del paciente con el grupo de tratamiento de la diabetes. Los apa ratos de goteo presentan problemas peculiares como la infección en el si tio de penetración de la hormona, hiperglucemia no explicada porque el
equipo de goteo se obstruye, o cetoacidosis diabética (DKA, diabetic keto
acidosis) en caso de desconexión de la bomba. La mayoría de los médicos
utiliza lispro, glulisina o insulina aspart en CSII, pero la corta semivida de tales preparaciones culmina a muy breve plazo en deficiencia de insulina si se interrumpe el sistema de administración. Aspectos esenciales para el uso seguro de dispositivos de infusión incluyen la educación amplia del paciente, mediciones frecuentes de la glucosa en sangre por el propio pa ciente (o con CGM). Los dispositivos de administración de insulina con sensores de vigilancia continua de la glucosa que integran la información de CGM para informar el suministro de insulina. A la fecha, los sensores de comunicación pueden interrumpir el suministro de insulina basal durante periodos de hipoglucemia (suspensión durante la concentración umbral) o cuando sería de esperarse la aparición de hipoglucemia (suspensión pre dictiva [ no disponible en Estados Unidos]) lo cual puede ser de particular utilidad para la atención de la hipoglucemia nocturna. En fecha reciente se cuenta con sistemas de asa cerrada que combinan los bolos preprandiales controlados por el paciente, con ajuste automatizado entre los alimentos y con administración basal de insulina con base en la vigilancia continua de las concentraciones de glucosa. La experiencia clínica con los sistemas de asa cerrada es limitada, pero se está incrementando.
Otros fármacos que mejoran el control de la glucemia No se ha
dilucidado la importancia de la amilina, un péptido de 37 aminoácidos se cretado en conjunto con insulina por las células Bdel páncreas, en la ho meostasis normal de la glucosa. Sin embargo, con base en el dato teórico de que los sujetos con deficiencia insulínica también muestran deficien cia de la amilina, se creó un análogo de esta última (pramlintida), y se ob servó que disminuía las oscilaciones glucémicas posprandiales en los pa cientes con DM tipos 1 y 2 que recibían insulina. La pramlintida inyectada poco antes de una comida retrasa el vaciamiento del estómago y suprime la acción del glucagón, pero no modifica las concentraciones de insulina; en Estados Unidos se le ha aprobado para usar en individuos que reciben insulina y que tienen DM tipos 1 y 2. La adición de dicho producto cau sa una pequeña disminución en HbA1c y al parecer disminuye las oscila ciones de la glucosa vinculadas con las comidas. En la diabetes tipo 1, la pramlintida se inicia como inyección SC de 15 μg antes de cada comida y se titula hasta un máximo de 30 a 60 μg según se tolere. En la DM tipo 2 se inicia como inyección SC de 60 μg antes de cada comida y puede titular se hasta un máximo de 120 μg. Los principales efectos secundarios son náusea y vómito y es importante titular lentamente la dosis para evitar las reacciones adversas. La pramlintida retrasa el vaciamiento gástrico y por ello puede influir en la absorción de otros fármacos, por lo que no debe utilizarse en combinación con otros medicamentos que lentifican la moti lidad del tubo digestivo (GI). La dosis de insulina de acción corta, aplicada antes de la comida se disminuirá al inicio, para evitar la hipoglucemia, y después se harán ajustes en ella conforme se manifiesten los efectos de la pramlintida. Como la pramlintida suprime la secreción de glucagón, podría empeorar la recuperación de la hipoglucemia y no debe utilizarse en pa cientes que no tienen conciencia sobre cuadros de hipoglucemia.
■ DIABETES MELLITUS TIPO 2
Generalidades Los objetivos del tratamiento para controlar la glucemia
en la DM tipo 2 son similares a los de DM tipo 1. Aunque el control glucé mico suele dominar el tratamiento de la DM tipo 1, la atención del pacien te tipo 2 debe prestar atención también al tratamiento de los trastornos asociados con este tipo de diabetes (p. ej., obesidad, hipertensión, dislipi demia, patología cardiovascular) y a la detección y tratamiento de las com
plicaciones específicas de la diabetes (fig. 397-2, cap. 398). Tiene importan-
Tratamiento de la DM tipo 2
...--------------.../...----,_____' -----,_ ,----"" ----------------,_ Control glucémico individualizado
- Dieta y estilo de vida
- Ejercicio
- Medicación
Tratamiento de trastornos asociados
- Dislipidemia
- Hipertensión
- Obesidad
Detección y tratamien to de las complicacio nes de la diabetes
- Retinopatía
- Nefropatía
- Neuropatía
- Enfermedad cardiovascular
- Otras complicaciones
FIGURA 397-2 Elementos esenciales de la atención integral de la DM tipo 2.
cia capital la reducción del riesgo cardiovascular, porque ésta es la primera causa de muerte en tales pacientes. El tratamiento de la DM tipo 2 debe comenzar con MNT (expuesto en párrafos anteriores). También se iniciará un régimen de ejercicios para me jorar la sensibilidad a la insulina y estimular la pérdida de peso. Entre las estrategias farmacológicas para tratar la DM tipo 2 se encuentran los fár macos hipoglucemiantes orales, insulina y otros medicamentos que mejo ren el control de la glucemia; muchos médicos y enfermos prefieren hipoglu cemiantes orales como fármacos de primera línea. Cualquier tratamiento que mejore el control glucémico aminora la "toxicidad por glucosa" para las células By mejora la secreción de insulina endógena. Sin embargo, la DM tipo 2 es una enfermedad progresiva que al final obliga a utilizar múl tiples terapéuticos y a menudo insulina en la mayoría de los pacientes.
Fármacos hipoglucemiantes Los progresos en el tratamiento de la
DM tipo 2 han generado enorme entusiasmo por los hipoglucemiantes ora les que actúan en diversos procesos fisiopatológicos en ese tipo de DM. Con base en sus mecanismos de acción, estos fármacos se dividen en compues tos que aumentan la secreción de insulina, los que reducen la producción de glucosa, los que aumentan la sensibilidad a la insulina, los que intensi fican la acción de GLP-1 y los que inducen la excreción urinaria de glucosa
(cuadro 397-5). Los hipoglucemiantes aparte de la insulina (con excepción
de un análogo amilínico) no son eficaces en la DM tipo 1 y será mejor no utilizarlos para tratar a personas en muy grave estado con DM tipo 2. En ocasiones el hipoglucemiante inicial es la insulina en la DM tipo 2.
BIGUANIDAS La metformina es representativa de esta clase de fármacos; disminuye la producción hepática de glucosa y mejora ligeramente la uti lización periférica de ese azúcar (cuadro 397-5). La metformina activa a la proteína cinasa dependiente de AMP e ingresa a la célula a través de trans portadores de cationes orgánicos (los polimorfismos de éstos pueden in fluir en la respuesta a la metformina). La evidencia reciente indica que el mecanismo de la metformina para reducir la producción hepática de glu cosa es contrarrestar la capacidad del glucagón para generar cAMP en los
hepatocitos. Reduce asimismo la glucosa plasmática (FPG, Jasting plasma
glucose) y la insulina en ayunas, mejora el perfil lipídico y promueve una
discreta pérdida de peso. Se cuenta con una forma de liberación extendi da y pudiera generar menos efectos adversos del tubo digestivo (diarrea, anorexia, náusea y sabor metálico). Por su inicio de acción relativamente lento y a causa de los efectos secundarios en el tubo digestivo con dosis ele vadas, las dosis iniciales deben ser bajas e incrementarse cada 1 a 2 sema nas con base en las mediciones de SMBG hasta una dosis máxima tolerada de 2 000 mgldía. La metformina es eficaz como monoterapia y puede uti lizarse en combinación con otros fármacos orales o con insulina. Su uso a largo plazo se asocia con disminución de la probabilidad de complicacio nes macrovasculares y microvasculares, pero los datos son menos conclu yentes para las complicaciones macrovasculares. El principal efecto tóxico de la metformina, la acidosis metabólica, es poco común y se puede evitar seleccionando de manera cuidadosa a los pacientes. Las concentraciones de vitamina B 12 disminuyen durante el tratamiento con metformina y deben vigilarse. Este fármaco no se debe emplear en pacientes con insuficiencia renal moderada (GFR <45 mL/min), cualquier forma de acidosis, insuficien cia cardiaca congestiva inestable, hepatopatía o hipoxemia grave. El Natio nal Institute far Health and Clinical Excellence en el Reino Unido sugiere usar la metformina con una GFR >30 mL/min, con dosis reducida cuan do la GFR sea <45 mL/min. La metformina debe suspenderse en pacien tes hospitalizados, en quienes no toleren la vía oral y en los que reciben
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MECANISMO DE ACCIÓN EJEMPLOSª
REDUCCIÓN
DE HBA1c (%)b
VENTAJAS
ESPECÍFICAS DEL
FÁRMACO
DESVENTAJAS
ESPECÍFICAS
DEL FÁRMACO CONTRAINDICACIONES
Orales Biguanidasc! Producción hepática de Metformina 1-2 Neutral en peso, no Diarrea, náusea, acido- Insuficiencia renal (véase glucosa causa hipogluce- sis láctica, deficiencia el texto para EGFR < mia, costo bajo, am- de vitamina 8 12 ml/min), CHF, estudios plia experiencia,! con medio de contraste eventos CV radiológico, pacientes hospitalizados, acidosis a-lnhibidores de glucosi-! Absorción de glucosa Acarbosa, miglitol, 0.5-0.8 Reduce glucemia Flatulencia, pruebas de Enfermedad renal o he- dasaC* voglibosa posprandial función hepática pática lnhibidores de dipeptidil Prolongada acción endó- Alogliptina, linaglipti- 0.5-0.8 Bien tolerados, no Angioedema/efectos der- Menor dosis en enferme- peptidasa IVC*** gena de GLP-1; (^) na, saxagliptina, sita- causan hipogluce- matológicos urticariales dad renal t Insulina,! glucagón gliptina, vidagliptina mIa y mediados por me- canismos inmunitarios Secretagogos de insulina: t secreción de insulina Glibornurida, gliclazi- 1-2 Inicio de acción rá- Hipoglucemia, aumento Enfermedad renal o he- sulfonilureasc* da, glimepirida, glipi- pido, menor gluco- de peso pática zida, gliquidona, glibu- sa posprandial, bajo rida, glucopiramida costo Secretagogos de insulina: t secreción de insulina Mitiglinida, nateglinida, 0.5-1.0 Inicio de acción rá- Hipoglucemia Enfermedad renal o he- no sulfonilureasC*** repaglinida pido, menor gluco- pática sa posprandial, lnhibidores del cotranspor- t Excreción urinaria de Canagliflozina, dapa- 0.5-1.0 No causa hipoglu- Infecciones urinarias y Insuficiencia renal mode- tador 2 de sodio- glucosa gliflozina, empagliflozi- cemia,! peso y genitales, poliuria, des- rada, DM con deficiencia glucosa*** na, ertugliflozina presión arterial; hidratación, exacerba- de insulina véase el texto para ción de la tendencia a la los efectos en en- hiperpotasemia y ceto- fermedades cardio- acidosis diabética; véa- vasculares se texto Tiazolidinedionasc! Resistencia a la insulina Pioglitazona, rosiglita- 0.5-1.4 Reduce requeri- Edema periférico, CHF, CHF, enfermedad hepáti- t Utilización de glucosa zona mientos de insulina aumento de peso, frac- ca turas, edema macular Parenterales Agonistas de amilinac,d^ Enlentece el vaciamiento Pramlintida 0.25-0.5 Reduce glucemia Inyección, náusea, Enfermedades renales, gástrico,! glucagón posprandial, pérdi- t riesgo de hipogluce- fármacos que disminu- da de peso mia con insulina yen la motilidad del tubo digestivo; carcinoma me- dular de tiroides, enfer- medades pancreáticas Agonistas del receptor t insulina,! glucagón, re- Albiglutida, dulagluti- 0.5-1.0 Pérdida de peso, no Inyección, náusea, Enfermedades renales, GLP-1C*** trasa el vaciamiento gás- da, exenatida, liragluti- causa hipogluce- t riesgo de hipogluce- fármacos que disminu- trico, saciedad da, lixisenatida, serna- mia; véase el texto mia con los secretago- yen la motilidad del tubo glutida para el efecto en las gos de insulina digestivo; carcinoma me- enfermedades car- dular de tiroides, enfer- diovasculares medades pancreáticas lnsulinac,d**** t Utilización de la gluco- Véase texto y cuadro No limitado Perfil de seguridad^ Inyección, aumento de sa,! producción hepática 397-4 conocido peso, hipoglucemia de glucosa, otras accio- nes anabólicas Tratamiento nutricional! Resistencia a la insulina, Dieta baja en calorías, 1-3 Otros beneficios Difícil de cumplir, éxito médico y actividad físicac* t secreción de insulina baja en grasa, ejercicio para la salud bajo en el largo plazo ª (^) Los ejemplos están aprobados en Estados Unidos; otros lo están en distintos países. Los ejemplos no incluyen todos los fármacos de la clase. b La reducción de HbA,c (absoluta) depen de en parte de la HbA,c inicial. e Se usa para tratamiento de diabetes tipo 2. d Se usa junto con insulina para el tratamiento de la diabetes tipo 1. Costo de los fármacos en Estados Unidos: *bajo, **moderado, ***alto, ****variable. Nota: Algunos fármacos usados para el tratamiento de la DM tipo 2 no se incluyen en la tabla (véase texto). ACE, enzima convertidora de angiotensina; CHF, insuficiencia cardiaca congestiva; CV, cardiovascular; GI, gastrointestinal; HbA,c, hemoglobina A,c-
material de contraste radiográfico. Se debe administrar insulina hasta po der reiniciar la metformina.
SECRETAGOGOS DE INSULINA: FÁRMACOS QUE AFECTAN AL CONDUCTO DEL K+^ SENSIBLE A ATP Los secretagogos de insulina estimulan la secreción de ésta a través de la interacción con el conducto de potasio sensible a trifos
fato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) de la célula beta (cap. 396).
Estos fármacos son más eficaces en la DM tipo 2 de inicio relativamente reciente ( <5 años), que tienen una producción endógena residual de insu lina. Las sulfonilureas de primera generación (clorpropamida, tolazamida, tolbutamida) tienen semivida más prolongada, mayor incidencia de hipo glucemia e interacciones farmacológicas más frecuentes; ya no se usan. Las sulfonilureas de segunda generación tienen inicio de acción más rápido y una mejor cobertura del ascenso posprandial de la glucosa, pero la semivi da más corta de algunos de estos fármacos hace necesaria más de una do sis al día. Las sulfonilureas reducen tanto la glucosa en ayunas como la posprandial, y el tratamiento se debe iniciar con dosis bajas, incrementán-
dolas a intervalos de 1 a 2 semanas con base en la SMBG. En general, au mentan la insulina de manera inmediata y por tanto deben tomarse poco antes de las comidas. Con el tratamiento crónico, la liberación de insulina es más prolongada. El uso a largo plazo se asocia con disminución de las complicaciones microvasculares y macrovasculares. La glimepirida y la gli pizida se pueden administrar en una sola dosis al día y se les prefiere en vez de la gliburida, sobre todo en los ancianos. La repaglinida, la nategli nida y la mitiglinida no son sulfonilureas pero también interactúan con el conducto del potasio sensible a ATP. A causa de su semivida corta, suelen administrarse con cada comida o inmediatamente antes, para reducir las oscilaciones de la glucosa relacionadas con las tomas de alimento. Los secretagogos de insulina, en especial los de acción prolongada, tie nen el potencial de provocar hipoglucemia profunda y persistente, par ticularmente en ancianos. La hipoglucemia suele estar relacionada con re traso en las comidas, aumento en la actividad física, consumo de alcohol o insuficiencia renal. Los individuos que ingieren una sobredosis de estos fármacos presentan una hipoglucemia prolongada y grave y deben vigilar-
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Las tiazolidinedionas se asocian con incremento ponderal (2 a 3 kg), disminución pequeña en el valor hematócrito y aumento leve en el vo lumen plasmático; el edema periférico y la CHF son más frecuentes en personas tratadas con estos medicamentos. Dichos fármacos están contra indicados en sujetos con hepatopatía o CHF (clase III o IV ). En Estados Unidos la FDA planteó una advertencia de que pacientes muy ocasionales que reciben tales fármacos pueden presentar empeoramiento del edema macular de tipo diabético. En mujeres posmenopáusicas que reciben estos fármacos se ha observado un incremento en el riesgo de fracturas. Se ha demostrado que las tiazolidinedionas inducen la ovulación en mujeres pre menopáusicas que padecen síndrome de ovario poliquístico. Es necesario advertir a las mujeres sobre los riesgos del embarazo con las tiazolidine dionas, puesto que no se ha establecido la seguridad de estos fármacos du rante la gestación. Las preocupaciones sobre el aumento del riesgo cardiovascular asocia do con la rosiglitazona dieron lugar a restricciones considerables para su uso y a que la FDA emitiera una advertencia "en recuadro" en 2007. Sin embargo, con base en información nueva, la FDA revisó sus lineamientos y clasificó la rosiglitazona como similar a otros fármacos para DM tipo 2. De acuerdo con un pronunciamiento reciente de la FDA, la pioglitazona puede asociarse con incremento en el riesgo de cáncer vesical. En un estu dio, la pioglitazona redujo el riesgo de apoplejía recurrente o infarto mio cárdico en individuos resistentes a la insulina sin diabetes que tenían an tecedente de apoplejía o isquemia cerebral transitoria.
Inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SLGT2) Es
tos fármacos (cuadro 397-5) reducen la glucemia por inhibición selectiva de este cotransportador, que se expresa casi de manera exclusiva en el tú bulo contorneado proximal de los riñones. Esto inhibe la reabsorción de glucosa, disminuye el umbral renal para glucosa y aumenta la excreción urinaria de glucosa. Por tanto, el efecto hipoglucémico es independien te de la insulina y no se acompaña de cambios en la sensibilidad o secre ción de la insulina. La pérdida de glucosa en orina puede favorecer una reducción leve de peso. Como estos fármacos también afectan la reabsor ción proximal de sodio, su uso se asocia con un efecto diurético y reducción de 3 a 6 mm de mercurio en la presión arterial sistólica. A causa del incre mento en la glucosa en orina, son más comunes las infecciones urinarias y genitales micóticas tanto en varones como en mujeres y el efecto diuré tico puede ocasionar disminución del volumen intravascular y afectar de forma aguda la función renal. La inhibición de SGLT2 en las células a pue de ocasionar incremento en el glucagón y en consecuencia, producción hepática de glucosa y cetonas. Puede ocurrir cetoacidosis diabética euglu cémica durante la enfermedad o cuando la glucosuria continua oculta los requerimientos de insulina inducidos por situaciones de tensión fisiológi ca. Estos fármacos no deben prescribirse para pacientes con DM tipo 1 o con formas pancreatogénicas de DM asociada con deficiencia de insulina. La empagliflozina y canagliflozina pueden reducir los eventos de enferme dad cardiovascular y la mortalidad por todas las causas de origen cardio vascular en pacientes con DM tipo 2 y CVD establecida, el riesgo de nefro patía y la tasa de hospitalización por insuficiencia cardiaca congestiva. Con la dapagliflozina se ha observado un posible incremento en el riesgo de cán cer vesical; la canagliflozina se asocia con incremento en el riesgo de ampu taciones de piernas y pies y fracturas óseas.
OTROS TRATAMIENTOS PARA LA DM TIPO 2 • Resinas fijadoras de ácidos bilia res La evidencia indica que los ácidos biliares, a través de su señalización con receptores nucleares, pueden tener una función en el metabolismo. El metabolismo de los ácidos biliares es anormal en la DM tipo 2. La resina fijadora de ácidos biliares, colesevelam, se aprobó para el tratamiento de DM tipo 2 (ya aprobada para el tratamiento de la hipercolesterolemia). Se desconoce la forma en que las resinas fijadoras de ácidos biliares disminu yen la glucemia, debido a que estas resinas se absorben poco en la circula ción general. Los efectos secundarios más comunes son los gastrointes tinales (constipación, dolor abdominal y náusea). Las resinas fijadoras de ácidos biliares pueden aumentar los triglicéridos en plasma y deben de uti lizarse con precaución en pacientes con tendencia a la hipertrigliceridemia. La función de esta clase de fármacos en el tratamiento de la DM tipo 2 no se ha definido.
Bromocriptina La FDA aprobó para el tratamiento de la DM tipo 2 a una formulación del agonista de los receptores de dopamina, bromocriptina. Sin embargo, su función en el tratamiento de la DM tipo 2 es incierta.
INSULINOTERAPIA EN LA DM TIPO 2 Se debe considerar la insulina como tratamiento inicial en la DM tipo 2, sobre todo en sujetos delgados o en los que sufrieron una pérdida de peso intensa, en personas con nefropatía o
hepatopatía de base, que impiden el empleo de antidiabéticos orales, en sujetos hospitalizados o en pacientes con enfermedad aguda. La insulina terapia termina siendo necesaria en un porcentaje sustancial de diabéticos tipo 2 por la naturaleza progresiva del trastorno y el déficit relativo de in sulina que se desarrolla en la DM de larga evolución. La aversión del mé dico y del paciente suele retrasar el comienzo de la insulinoterapia, pe ro con ella mejoran el control de la glucosa y el bienestar del enfermo, en aquellos en que no se ha alcanzado el objetivo glucémico. Debido a que la secreción de insulina endógena continúa y puede ejer cer cierta cobertura para la ingestión calórica en las comidas, la insulina casi siempre se inicia en una sola dosis de insulina de acción prolongada (0.2 a 0.4 U/kg al día), aplicada por la noche (NPH) o justo antes de acos tarse (NPH, glargina, detemir o degludec). Como la hiperglucemia en ayu nas y la producción hepática incrementada de glucosa son aspectos pro minentes de la DM tipo 2, en los estudios clínicos la insulina administrada a la hora de dormir ha tenido más eficacia que la dosis matutina única. La insulina glargina a la hora de dormir causa menos hipoglucemia nocturna que la NPH. Algunos médicos prefieren una dosis inicial fija relativamen te baja de insulina de acción larga (5 a 15 U) o en dosis basada en el peso (0.1 U/kg). A continuación podrá ajustarse la posología de la insulina en incrementos de 10% con base en los resultados de las valoraciones de glu cosa realizadas por el propio paciente. Puede emplearse la insulina de ac ción larga tanto matutina como a la hora de dormir en combinación con fármacos orales reductores de la glucosa. En el comienzo quizá baste la in sulina básica, pero suele ser necesaria la protección insulínica prandial con inyecciones múltiples de insulina conforme evolucione la diabetes (véase regímenes de insulina utilizados en DM tipo 1). A veces se utilizan en per sonas con DM tipo 2 otras presentaciones que incluyen una combinación de insulinas de acción corta y larga (cuadro 397-4), por comodidad, pero no permiten el ajuste de cada una de las insulinas, es decir, por separado y con frecuencia no se alcanza el mismo grado de control glucémico que los re gímenes de insulina basal y en bolo. En individuos escogidos con DM tipo 2, cabe pensar en el uso de aparatos de goteo continuo de insulina.
ELECCIÓN DEL HIPOGLUCEMIANTE INICIAL El nivel de hiperglucemia y el objetivo individualizado del paciente (véase "Establecimiento del nivel de control glucémico deseado") influyen en la elección del tratamiento. Asu miendo que se haya obtenido el beneficio máximo del incremento de la ac tividad física y del tratamiento médico nutricional, los pacientes con hi perglucemia leve con glucosa plasmática <7.0 a 11 mM/L [126 a 199 mgl 100 mL]) a menudo responden bien a un solo hipoglucemiante oral, mien tras que aquellos con hiperglucemia moderada (concentraciones de glu cosa de 11.1 a 13.9 mM/L [200 a 250 mg/100 mL]) por lo general requieren más de un fármaco oral o administración de insulina. Quienes experimen tan hiperglucemia más grave [FPG > 13.9 mM/L (250 mg/100 mL)] pueden responder de manera parcial, pero es poco probable que logren la norma glucemia con terapia oral. Se puede utilizar insulina como fármaco tera péutico inicial en los individuos que experimentan hiperglucemia grave [FPG <13.9 a 16.7 mM/L (250 a 300 mg/100 mL)] o en los que tienen sín tomas por la hiperglucemia. Este criterio se basa en la suposición de que el control más rápido de la glucemia reducirá la "toxicidad de la glucosa" para las células insulares, mejorará la secreción de insulina endógena y po siblemente permitirá que los fármacos hipoglucemiantes orales sean más eficaces. Si sucede así, podrá interrumpirse la administración de insulina. Los secretagogos de insulina, biguanidas, inhibidores de la a glucosi dasa, tiazolidinedionas, agonistas de los receptores de GLP-1, inhibidores de DPP-IV, inhibidores de SMBG T2 e insulina han sido aprobados para la monoterapia en individuos con DM tipo 2. Aunque cada grupo de antidia béticos orales tiene ventajas y desventajas peculiares (cuadro 397-5), son válidas ciertas generalizaciones: 1) los secretagogos de insulina, biguani das, agonistas del receptor GLP-1 y tiazolidinedionas mejoran el control de la glucemia en un grado similar (reducción de la HbA 1 c de 1 a 2%) y son más eficaces que los inhibidores de la glucosidasa a, los inhibidores DPP-IV y los inhibidores de SGLT2; 2) suponiendo un grado similar de mejoría de la glucemia, no se ha demostrado que un grupo de fármacos concreto tenga ventajas, y cualquier tratamiento que mejore el control de la glucemia es beneficioso; 3) los secretagogos de insulina, los agonistas del receptor GLP- 1, los inhibidores DPP-IV, los inhibidores de la a glucosidasa, y los inhibi dores de SGLT2 comienzan a disminuir la glucemia de inmediato, mientras que los efectos hipoglucemiantes de biguanidas y tiazolidinedionas se re trasan varias semanas; 4) no todos los fármacos son eficaces en todos los pacientes con DM tipo 2; 5) biguanidas, inhibidores de la a glucosidasa, agonistas del receptor GLP-1, inhibidores de DPP-IV, tiazolidinedionas e inhibidores de SGLT2, no provocan hipoglucemia directamente; 6) la ma yoría de los pacientes terminará por necesitar más de un grupo de antidia-
Sujeto con DM tipo 2
1 • Objetivos glucémicos individualizados
,. Tratamiento médico nutricional, mayor actividad física, pérdida de peso + metformina
Cuantifi car de 1 ' nuevo HbA1c
Combinación de tratamientos:
- metformina + segundo fármaco
Combinación de tratamientos: - metformina
! insulina + metformina 1
FIGURA 397-3 Tratamiento de la glucemia en DM tipo 2. Consúltese el texto para obtener datos del tratamiento de la hiperglucemia grave o la sintomática. Entre los fármacos que se combinan con metformina están los secretagogos de insulina, las tiazolidinedionas, los inhibidores de la glucosidasa a, los inhibidores de DPP-IV, los agonistas del receptor de GLP-1, los inhibidores de SLGT2, y la insulina. HbA1c, he moglobina A1c.
béticos orales o insulina, lo que refleja la naturaleza progresiva de la DM
tipo 2; 7) la duración del control glucémico es discretamente menor con
las sulfonilureas en comparación con metformina o tiazolidinedionas.
La experiencia clínica acumulada con sulfonilureas y metformina es
considerable, porque han estado disponibles por varios decenios. Se asu
me que los inhibidores de la glucosidasa a, agonistas de GLP-1, inhibido
res de DPP-IV, tiazolidinedionas e inhibidores de SLGT2 reducirán las com
plicaciones de la DM al mejorar el control de la glucemia, pero aún no
existen datos de largo plazo. En teoría, las tiazolidinedionas son atractivas
porque se dirigen a una alteración fundamental en la DM tipo 2, la resis
tencia a la insulina.
Los algoritmos terapéuticos de varias sociedades profesionales (ADA/
European Association of the Study of Diabetes [EASD], IDF, AACE) sugie
ren la metformina como tratamiento inicial por su eficacia, perfil conocido
de efectos colaterales y bajo costo (fig. 397-3). Las ventajas de la metformi
na son que favorece una pérdida ligera de peso, reduce la concentración
de insulina y mejora un poco el perfil de lípidos. Con base en los resulta
dos de SMBG y la HbA 10 la dosis de metformina debe elevarse hasta lo
grar el objetivo glucémico o llegar a la dosis máxima.
TRATAMIENTO DE COMBINACIÓN CON FÁRMACOS HIPOGLUCEMIANTES Va
rias combinaciones de agentes terapéuticos han tenido éxito en la diabetes
mellitus tipo 2: metformina + 1 hipoglucemiante oral, metformina + ago
nistas de los receptores de GLP-1, metformina + insulina o combinaciones
de insulina de acción prolongada con agonistas de receptores de GLP-1. Los
mecanismos de acción del primer y del segundo fármacos deben ser dife
rentes, razón por la cual el efecto en el control de la glucemia suele ser adi
tivo. Hay pocos datos para apoyar la elección de una combinación sobre
otra. Con base en demostraciones recientes de los efectos cardiovasculares
beneficiosos en ciertos individuos con DM tipo 2 y CVD, o alto riesgo de
CVD, en esta población de pacientes debe considerarse el empleo de em
pagliflozina, canagliflozina y liraglutida. Los costos de los medicamentos
son muy variables (cuadro 397-5), lo que a menudo influye en la elección
del fármaco. Existen varias combinaciones en dosis fijas de fármacos ora
les, pero no hay evidencia de que sean mejores que la titulación de un solo
fármaco hasta la dosis máxima con adición posterior de un segundo com
puesto. Si no se logra el control adecuado con la combinación de dos fár
macos (con base en una nueva medición de HbA1c cada 3 meses), debe agre
garse un tercer compuesto oral o insulina basal (fig. 397-3). Las estrategias
terapéuticas varían mucho de un país a otro. Por ejemplo, los inhibidores
de la a glucosidasa se usan a menudo en el sur de Asia (India), pero pocas
veces en Estados Unidos o Europa. No está claro si esto representa una di
ferencia subyacente en la enfermedad o la preferencia del médico.
La insulinoterapia se torna necesaria conforme la DM tipo 2 entra en
la fase de deficiencia relativa de dicha hormona y es anunciada por el con
trol glucémico inadecuado, con uno o dos hipoglucemiantes orales. Se uti
liza la insulina sola o en combinación en individuos que no alcanzan el
objetivo glucémico. Por ejemplo, una sola dosis de insulina de acción pro
longada aplicada a la hora de acostarse es eficaz en combinación con met
formina. Dado que la producción endógena de insulina disminuye aún
más, se necesitan múltiples inyecciones de las insulinas de acción larga y
corta para controlar las oscilaciones de la glucemia posprandial. Estos re
gímenes de insulina son idénticos a los regímenes combinados de insulinas
de acción larga y corta, revisados antes para la DM tipo 1 aunque por lo
general en dosis más elevadas dada la resistencia a la insulina. El aumento
de peso y la hipoglucemia son los principales efectos adversos del trata
miento con insulina. La dosis de insulina diaria necesaria puede alcanzar
gran magnitud (1 a 2 U/kg/día), conforme disminuya la producción endó
gena de insulina y persista la resistencia a dicha hormona. Se debe consi
derar a los sujetos que necesitan más de 1 U/kg/día de insulina de acción
prolongada para emplear alguna combinación con metformina o una tia
zolidinediona. La adición de uno u otro tármaco puede disminuir las dosis
necesarias de insulina en algunas personas con DM tipo 2, en tanto conser
va o incluso mejora el control de la glucemia. La insulina y además una tia
zolidinediona estimulan el incremento ponderal y a veces se acompañan
de edema periférico. La adición de una tiazolidinediona al régimen insulí
nico puede obligar a disminuir la dosis de la hormona, para evitar hipoglu
cemia. Los pacientes que requieren grandes dosis de insulina (>200 unida
des/día) pueden tratarse con una forma más concentrada de insulina.
■ TRATAMIENTOS QUIRÚRGICOS
El trasplante total de páncreas puede normalizar el control de la glucosa
en individuos con DM tipo 1 y cuando se realiza de manera simultánea
con el trasplante renal o después de éste puede prolongar la vida del tras
plante renal al ofrecer protección contra la nefropatía diabética recurren
te. El trasplante de islotes de células pancreáticas está disponible con una
forma menos invasiva de tratamiento de sustitución de células beta para
individuos con diabetes mellitus tipo 1, pero aún permanece en etapa de
investigación en Estados Unidos. A causa de los riesgos relacionados con
la inmunodepresión crónica, puede considerarse el trasplante de páncreas
total o de islotes pancreáticos para pacientes con inestabilidad metabóli
ca grave o que ya reciban tratamiento de inmunodepresión como medida
asociada con el trasplante renal o de otro órgano. Los pacientes con pan
creatitis crónica y conservación de la función de los islotes que requieren
pancreatectomía para alivio del dolor pueden obtener beneficios del tras
plante autólogo de células de los islotes, que pueden prevenir o aminorar
la DM posquirúrgica.
La cirugía bariátrica para pacientes obesos con DM tipo 2 parece muy
alentadora, a veces con resolución drástica de la diabetes o grandes reduc
ciones en la dosis necesaria de fármacos hipoglucemiantes (cap. 395). Va
rios estudios clínicos grandes sin asignación al azar demostraron una ma
yor eficacia de la cirugía metabólica en comparación con el tratamiento
médico en individuos con DM tipo 2 y puede considerarse en individuos
con DM tipo 2 y con BMI >30 kg/m^2. Las guías clínicas de la ADA estable
cen que debe considerarse la cirugía metabólica en individuos con DM ti
po 2 e índice de masa corporal >30 kg/m^2 si existe control inadecuado de
la hiperglucemia pese al tratamiento médico óptimo.
■ TRATAMIENTOS NOVEDOSOS
Muchas personas con DM tipo 1 de larga duración producen aun cantida
des muy pequeñas de insulina o tienen células insulinopositivas en el pán
creas. Esto sugiere que las celulas beta podrían regenerarse lentamente,
pero son destruidas de modo rápido por el proceso autoinmunitario. En
etapas particularmente tempranas del curso de la enfermedad, los esfuer
zos para suprimir el proceso autoinmunitario y permitir la regeneración de
las células beta, se están evaluando al momento del diagnóstico de la DM
tipo 1 y para la prevención de pacientes positivos para anticuerpos en
DM tipo 1 en etapas 1 y 2 (417-6). Los dispositivos de administración de
insulina de asa cerrada que administran cantidades apropiadas de insuli
na en respuesta a las concentraciones cambiantes de glucosa están progre
sando con rapidez. Las bombas bihormonales que suministran insulina y
glucagón están en desarrollo. Los nuevos tratamientos en proceso para la
DM tipo 2 incluyen activadores de la glucocinasa, inhibidores de la 11
P-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1, agonistas de GPR40 y fármacos para
reducir la inflamación.
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