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Introducción general a la
cronobiología clínica y a la
manipulación terapéutica de los
ritmos biológicos
August Corominas
Medicina Clínica
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En el ser humano, la mayoría de las variables clínicas siguen ritmos biológicos que se aproximan a una función matemática definida por el ritmo cosmoclimático. La cronofisiología, cronopatología, cronofar- macología, cronoterapia y fototerapia poseen elementos comunes que suelen estudiarse de modo disperso, lo que dificulta una comprensión global de la cronobiología clínica como disciplina unitaria bien carac- terizada. Esta revisión se centra en la cronobiología médica, mucho más técnica porque sólo recoge las directrices de la cronobiología clí- nica que demuestran un impacto asistencial en la práctica diaria.
Palabras clave: Cronobiología. Cronobiología clínica. Cronobiología médica. Cronofisiología. Cronopatología. Cronofarmacología. Cronoterapia. Cronoestesia. Cronoergia.
General introduction to clinical chronobiology and the therapeutic manipulation of biological rhythms
In humans, most clinical variables follow biological rhythms approaching to a mathematical function defined by the cosmic-climatic rhythm. Chro- nophysiology, chronopathology, chronopharmacology, chronotherapy and phototherapy have common elements frequently studied in a disperse manner, thus making it difficult a global understanding of clinical chro- nobiology as a unitary and well-characterized discipline. This review focuses on medical chronobiology, which is much more technical since it only gathers those directives of clinical chronobiology having a health-care impact on daily practice.
Key words: Chronobiology. Clinical chronobiology. Medical chronobiology. Chronophysiology. Chronopathology. Chronopharmacology. Chronotherapy. Chronosthesia.
Las mediciones clínicas y de laboratorio (hormonas, meta- bolitos, iones, recuentos celulares, reactividad bronquial, presión arterial, frecuencia cardíaca, etc.) suelen variar se- gún la hora del día e incluso la estación del año en la que se estudian, es decir, de una unidad de tiempo definida por el ritmo cosmoclimático. Estos ritmos biológicos tienen gran importancia en el desarrollo vital y reproductivo de las espe- cies animales, sometidas a una obligada sincronía natural con el entorno. En cambio, el ser humano sigue una evolu- ción distinta, cultural, que lo hace menos sensible a los estí- mulos lumínicos o térmicos que dependen del sol, de la luna y de la rotación terrestre. También interfiere drástica- mente el sorprendente desarrollo cortical y telencefálico de nuestra especie, que ha desarrollado unos relojes mentales muy avanzados que marcan un tiempo mental, más impor- tante que el tiempo biológico. El tiempo mental indica nues- tra percepción del paso del tiempo, mientras que el tiempo biológico sigue ciclos de 24 h generados por el reloj biológi-
co de los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo. Este reloj biológico o cronobiológico funciona hasta la muerte con independencia del tiempo externo o real que mide cual- quier reloj. La cronobiología nace como ciencia en 1729, cuando el físi- co francés Jean Jacques d’Ortous de Mairan observó que una planta sin cerebro abría sus hojas durante el día y las cerraba durante la noche. Parecía claro que la planta sim- plemente reaccionaba a la luz solar con algún tipo de movi- miento reflejo, pero tuvo la ocurrencia de encerrarla en un armario oscuro y comprobó que continuaba el mismo movi- miento cíclico de apertura y cierre. Las explicaciones de Mairan, bastante desacertadas, se clarificaron con Candolle. La planta tenía un reloj biológico endógeno que le permitía reconocer las noches funcionando como un cronómetro. La cronobiología clínica comienza un desarrollo exponencial a partir de los trabajos de Aschoff y Halberg a finales de los años cincuenta. Se descubren enfermedades secundarias a alteraciones de ritmos, ritmos que se alteran a causa de en- fermedades, fármacos que modifican ritmos y ritmos que modifican el metabolismo de algunos fármacos, entre otros. Ahora sabemos que generalmente los aspectos no crono- biológicos que intervienen en las decisiones clínicas suelen ser más importantes, pero en ciertas ocasiones las pautas cronobiológicas tienen un valor notable. En esta línea reduc- cionista propuesta por Reinberg, algunos grupos de investi- gadores en EE.UU., Reino Unido, Alemania y Francia han impulsado con gran acierto una cronobiología médica que surge de la obligada necesidad de discriminar pautas con un impacto asistencial o con una aplicación técnica real, di- recta e inmediata1-11.
Relojes y ritmos biológicos Desde los orígenes de la vida todos los organismos se some- ten a un ritmo cósmico de periodicidad inmutable, el ritmo cosmoclimático, que ha llegado a impregnar el sistema ner- vioso central de las especies animales. Se trata del ciclo si- deral que domina la vida en la Tierra y está formado por la conjunción del ritmo solar (365 días), del ritmo lunar ( días) y del ritmo terrestre (24 h). Este último es el motor de los ritmos circadianos, circadiarios o nictamerales y es el más importante porque genera el día y la noche, la presen- cia o ausencia de luz, las horas de actividad y descanso (vi- gilia/sueño) y el tiempo de ortostatismo1-11. Durante el sueño y el descanso los ritmos biológicos y las variables fisiológicas adoptan valores coherentes a la mínima necesidad energéti- ca, lo que afecta a los ritmos hormonales, la presión arterial, la temperatura corporal e incontables hormonas y péptidos implicados en el metabolismo energético (fig. 1). Se ha estudiado a animales confinados y personas someti- das a estancias prolongadas en privación sensorial o aisla- miento cosmoclimático (cuevas subterráneas, bases polares,
REVISIÓN
Introducción general a la cronobiología clínica
y a la manipulación terapéutica de los ritmos biológicos
Pere A. Martínez-Carpioa,b,c^ y August Corominasa,d
a Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Barcelona. Barcelona. b Sociedad Catalana de Medicina Aeroespacial, Subacuática y Ambiental. Barcelona. c Central de Coordinación. 061-Servicio Coordinador de Urgencias. Barcelona. d Servicio de Bioquímica. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. España.
Correspondencia: Dr. P.A. Martínez-Carpio. Gran Via de les Corts Catalanes, 275-281, 3.o^ 8.a^ izqda. 08014 Barcelona. España. Recibido el 20-10-2003; aceptado para su publicación el 12-3-2004.
La cronopatología estudia la relación entre las enfermedades y los ritmos biológicos. Por ejemplo, la reactividad bronquial, máxima por la noche, facilita la aparición del asma nocturna con un pico hacia las 4.00 h y un mínimo 12 h después, se- cundarios a una cronopatía circadiana que implica a diver- sas citocinas, histamina, cortisol, catecolaminas, acetilcolina, fármacos vagolíticos, a la cronoestesia de la vía aérea, al in- cremento nocturno del tono vagal y a otros factores. La angi- na inestable y el infarto agudo de miocardio se presentan con un máximo de incidencia a las 9.00 h y un mínimo ha- cia las 22.00 h, junto a un ritmo circanual débil con mayor incidencia en invierno y menor en verano. El ritmo circadia- no del sistema cardiovascular obedece al efecto sumatorio de todos los ritmos biológicos implicados: la frecuencia car- díaca (mínima de madrugada y máxima por la tarde), la acrofase de la presión sistólica, la disminción de la volemia con el descanso nocturno y la hipercoagulación matinal. Una cuadratura global clarifica la mayor incidencia de isquemia miocárdica durante la mañana. Estos mismos ritmos tam- bién influyen en la cronopatía de los síndromes lacunares y de los accidentes cerebrovasculares12-20.
Cronofarmacología, cronoterapia y fototerapia
El empirismo clínico ya puso de manifiesto, antes de la «medicina científica» del siglo XIX, la conveniencia de admi- nistrar un fármaco a una hora concreta del día. Entonces ya se reconocía la influencia del ciclo hormonal femenino en la respuesta a ciertas medicaciones y se recomendaba tomar
las pócimas por la mañana o por la noche al efecto de con- seguir el máximo beneficio. Actualmente se habla confusa- mente de cronofarmacología, cronoterapia y fototerapia, por lo que conviene clarificar términos6,8,9,21-24.
1. Cronofarmacología. Estudia la relación entre los ritmos biológicos y los fármacos. Incluye la cronofarmacocinética, la cronoestesia y la cronoergia. La cronofarmacocinética estu- dia las variaciones temporales en la farmacocinética y la cro- noestesia analiza los cambios en la susceptibilidad horaria de los órganos diana. Estos cambios rítmicos de susceptibili- dad se han demostrado en todos los tipos de biosistema (cé- lulas cultivadas, tejidos, órganos, parásitos, bacterias, células cancerosas, entre otros). La cronoergia es el efecto global de las 2 anteriores. Todas las fases de la farmacocinética (libe- ración, absorción, distribución, metabolismo y eliminación) pueden presentar ritmos. La absorción digestiva depende de la ingesta de alimentos; por eso la pregunta de si conviene tomar el medicamento antes o después de la comidas puede ser importante. La secreción gástrica y la motilidad intestinal siguen ritmos circadianos con amplias variaciones en la ab- sorción de unos cuantos principios activos. La distribución depende de los cambios rítmicos de las proteínas plasmáti- cas, con un máximo a las 16.00 h y un mínimo de madruga- da. El metabolismo depende de los ritmos circadianos de ac- tividad enzimática; por ejemplo, algunas N-dimetilasas tienen un máximo a las 2.00 h y un mínimo a las 12.00 h y las enzimas suprarrenales definen ritmos que se anulan tras la suprarrenalectomía experimental. La cronofarmacología
24. 000 °
- °
–15 ° –30 °
- °
–180 °
- ° - °
06.
12.
–165 °
-
°
-
° 09.
-
°
-
°
–345 °
-
°
-
°
-
°
-
°
–195 °
- ° - ° - ° - ° -
21.00 °
18.
15.
Sincronizador horario
Cena
Comida
Desayuno
65, 48, 32, 16,
ABC
Mesor (M)
58, 43, 29, 14,
Amplitud (A)
80 60 40 20
Porcentaje ritmo (PR)
Acrofase = ø 0 referencia = 00.00 h anterior al primer dato
A 10 B 12 C 12
52, 58, 23,
37, 8, 8,
67, 103,7 0 37,
21, 9, 65,
11, –12, 33,
31, 30, 96,
0, 0, 0,
50 54 51
N ø IC del 95% A IC del 95% M IC del 95% p PR
03.
Fig. 2. Cronograma de Halberg. Va- riaciones circadianas de la tempera- tura intraperitoneal en un animal de experimentación. Ajuste de mínimos cuadrados de la función coseno de 24 h. Es la representación clásica y la más importante. Cualquier ritmo se manifiesta como la repetición periódi- ca de un fenómeno que se verifica a intervalos regulares, denominados período, el parámetro más importan- te que lo caracteriza y el que permite clasificarlo. Su inverso matemático, la frecuencia, indica el número de veces que se repite el fenómeno por unidad de tiempo. Los ritmos biológi- cos suelen ser continuos porque ma- nifiestan una señal en cualquier mo- mento y es la intensidad de esa señal lo que varía y describe la cur- va. Esta función, generalmente sinu- soidal, puede representarse en unos ejes coordenados, donde el eje X co- rresponde al tiempo y el eje Y a la in- tensidad de la señal registrada. La amplitud (A) del ritmo es la diferen- cia entre las intensidades máxima y mínima. Un primer vistazo a cual- quier trazado del estilo evidencia la repetición periódica de un máximo. Igual que este máximo, cada punto se repite en el tiempo, y se dice que los instantes del ritmo que presentan la misma intensidad de señal están en fase.
del etanol es otro caso típico de gran interés en los controles de alcoholemia. Las mayores concentraciones se registran cuando el etanol se consume a las 7.00 h, y las más bajas al consumirlo a las 19.00 h. Se han propuesto diversas causas, en especial la circadianidad de la enzima alcohol deshidro- genasa. La eliminación de algunos medicamentos depende de la hora del día, de la actividad del sujeto, de la función re- nal y digestiva y del ritmo sueño/vigilia. Las variaciones cícli- cas del pH urinario influyen en la eliminación de bases débi- les como los alcaloides o los antidepresivos tricíclicos y de los ácidos tipo sulfamidas o salicilatos.
2. Cronoterapia. Establece pautas horarias en la administra- ción de los medicamentos con criterios cronoérgicos. Los corticoides, anestésicos locales, antianginosos, antihiperten- sivos, antiácidos, quimioterápicos, broncodilatadores y an- tihistamínicos destacan entre los más importantes. La es- cuela de Reinberg considera que las pautas cronoterápicas deben basarse en ensayos clínicos que comprueben los ho- rarios idóneos de administración sobre los pacientes. El comportamiento cronobiológico global de un fármaco res- ponde a la suma de todos los factores cronofarmacológicos que intervienen conjuntamente en un biosistema6,8,9,21-24. 3. Fototerapia. Es un tratamiento alternativo de los discro- nismos limitado a la estimulación lumínica de las retinas y de los núcleos supraquiasmáticos, con pulsos de luz brillan- te dosificados en unidades lux y administrados a primera hora de la mañana. Es efectiva en algunos tipos de insom- nio, depresión y discronismos.
Cronobiología médica: aplicaciones clínicas y conclusiones
Gastropatías Las gastritis y la úlcera péptica se relacionan con el pico de secreción de ácido gástrico, máxima a primera hora de la ma- ñana y mínima por la noche. También se observa que las reci- divas ulcerosas son más frecuentes en primavera (ritmo cro- nopatológico circanual). Dado que la hipersecreción gástrica y el reflujo esofágico se producen sobre todo de madrugada, en caso de recomendar un inhibidor de la bomba de protones, conviene tomar la dosis diaria por la noche6,10,11,22,23,25.
Diabetes mellitus El ritmo circadiano y ultradiario de la glucemia hace que la in- sulina deba sincronizarse con las horas de actividad y reposo, con menos necesidad por la noche y más por la mañana. El «fenómeno del alba» (dawn phenomenon) , de enorme inte- rés clínico, responde al ritmo cronopatológico de la glucemia entre las 5.00 y las 6.00 h. Utilizando los sistemas de infusión continua de insulina mediante bombas implantables de libe- ración cronoterápica, se puede conseguir un mejor control del enfermo, especialmente a partir de las 5.00 h6,8-10,22,23,26.
Asma bronquial Desde el momento en que se empezó a administrar corticoi- des para el tratamiento del asma, se comprobó que la dosis
EE” = 07 °C
F(t) = C 0 + C cos (ωt + ø)
ø = –109° ϕ = 199°
C 0 = 37,62 °C
CI de ø = –100° de –118°
CI de ϕ = –190° de –208°
CI = ø ± (EE *IC × 112,31) = intervalo de confianza del 95%
C = 86 °C
38,
38,
37,
37,
Temperatura intraperitoneal (36,
°C)
Período de luz Hora (GMT) 00.00 06.00 12.00 18.00 24.
Grados
desde 0° desde mitad-L (^0)
0
{
Telemetría a intervalos de 30 min durante 24 h
EE’ de C 0 = 05 °C
Fig. 3. Análisis de cosinor (ritmos hormonales en un grupo de 15 ado- lescentes). El método consiste en ajustar los resultados experimentales a una función sinusoidal donde el valor medio de la función se denomi- na mesor (M) (mean estimated statis- tic over rithm). Se representaron la acrofase y la amplitud a modo de vec- tor cuyo origen es el centro del círcu- lo; el módulo vectorial, la amplitud, y el valor máximo, la dirección del vec- tor. Cuando la elipse de confianza incluye el origen del vector, se consi- dera que no existe ritmo. Sólo puede aplicarse si se conoce el período a partir de la bibliografía o calculándolo por otros métodos. El principal incon- veniente es que los datos variables de- ben recogerse homogéneamente du- rante las 24 h del día, nunca en fracciones de horarios laborables. Co: nivel en °C; C: amplitud, en °C; ω : frecuencia angular fijada a 360°/24 h = 15°/h; t: tiempo en h, ∅ : acrofase computativa en grados, desde 0°; EE: error estándar.
tiene demasiado en cuenta. Son mejoras en el tratamiento del paciente que no suponen ningún coste adicional porque sólo precisan el interés del facultativo por esta materia, que indudablemente tiene cierta importancia en atención prima- ria y en medicina interna. Aquí se han expuesto las pincela- das clave, que junto a la lectura de otras revisiones y textos sencillos7,9,10^ permiten clarificar la esencia de este tema y mejorar las interpretaciones clínicas y las prescripciones ha- bituales44,45.
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