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GUÍA DE AUTOAPRENDIZAJE
Área BIOLOGIA
COMUNICACIÓN CELULAR
Resultados de aprendizaje Reconocer los contextos en que las células intercambian señales, asi como las consecuencias intracelulares de las células que reciben las señales. Conocer los tipos de señalización de acuerdo a los receptores y vías de señalización involucradas. Contenidos Principios generales Transducción de señales Receptores de superficie celular Señalización de canales iónicos Señalización asociada a proteína G Señalización asociada a receptores enzimáticos Debo saber Estructura de proteínas PRINCIPIOS GENERALES DE COMUNICACIÓN CELULAR La mayor parte de las células tienen mecanismos de comunicación o señalización celular. Es decir, elementos producidos por una célula, pueden alcanzar otra célula y producir cambios en ésta última. Los elementos que se producen en una célula, y que actúan como señal , también llamada ligando , pueden ser de muy diversa naturaleza química (proteínas, aminoácidos, nucleótidos, gases, entre otros), y son producidos por una célula que llamaremos célula señalizadora. Esta señal viajará hasta alcanzar otra célula, que llamaremos célula diana o célula blanco , la cual, debido a que presenta estructuras receptoras de esa señal, responde a esta señal con alguna modificación de su comportamiento celular: cambio de forma, movimiento, división celular, diferenciación, entre otras respuestas , como se puede ver en la figura 1. Usualmente, aunque hay receptores dentro de las células, los receptores son proteínas de membrana, que interactúan con la señal y desencadenan una serie de procesos intracelulares que culminan en la respuesta celular. A esa serie de reacciones desencadenadas (red o cascada de señalización) por la señal externa, se le llama transducción de la señal.
Servicios Académicos para el Acompañamiento y la Permanencia - PAIEP Una célula de un organismo multicelular, recibe centenares de moléculas que podrían catalogarse como señales. Sin embargo, la posibilidad de responder a esa señal, depende en primer lugar de que la célula tenga receptores para ella. Es decir, una célula en particular, solo es sensible a las moléculas para las cuales tiene algún tipo de receptor, y es “ciega” a las moléculas para las cuales no los tiene. En segundo lugar, hay que considerar que el tipo de respuesta que desencadena una señal en una célula, depende de los mecanismos intracelulares de esa célula, y no de la señal. De ésta forma, una misma molécula, produce respuestas diferentes en distintas células. Es el caso que se ilustra en la figura 2, en que vemos que la acetilcolina, una señal, puede producir contracción o relajación de la musculatura dependiendo del tipo particular de células musculares, o puede producir secreción en una célula secretora. En la figura 1, también podemos que hay un tercer nivel de complejidad en la respuesta celular, que tiene que ver con el efecto simultánea de varias señales. En la figura 1 vemos que las señales A, B y C, producen como respuesta celular la supervivencia de la célula. Si además llegan las señales F y G, la célula no solo sobrevive sino que también se divide. Y si se agregan las señales D y E, la célula también se diferencia. Figura 1: Respuesta celular ante una señal: Efecto de las diferentes señales (A, B,C, D, E, F y G), sobre la conducta de una célula.
Servicios Académicos para el Acompañamiento y la Permanencia - PAIEP Figura 3: Tipos de señalización celular El proceso de señalización celular comienza cuando la señal, origina en una célula, alcanza una célula diana. En muchos casos, pero no en todos, la señal es una molécula hidrofílica, que no puede entrar a la célula a través de la membrana. Pero lo que sí puede hacer, es unirse a un receptor de membrana, o receptor de superficie. Como consecuencia de esta unión, y como ya hemos dicho al principio de esta guía, la célula generará una señal intracelular, que a su vez producirá otra señal, y ésta última a otra, por los cual hablamos de una cascada o red de señalización celular (Figura 4). Finalmente, como se aprecia en la figura 4, la respuesta celular depende de la producción que ésta cascada induce, de proteínas efectoras de la respuesta celular : aquellas que directamente hacen que la célula se mueva, se divida, se diferencie, entre otras cosas. Como señalamos antes, esta transformación, a partir de la recepción, hasta una respuesta celular, recibe también el nombre de transducción de señal. Dicho de otra forma, todo el proceso de cascada de reacciones intracelulares, hasta las proteínas efectoras, constituyen la transducción. No ocupamos el término de transducción como sinónimo de señalización por dos razones: la señalización es más amplia, e incluye los mecanismos de recepción (unión receptor/señal), en cambio la transducción alude a lo que ocurre en el interior de la célula. Por otra parte, aunque no revisaremos este caso en esta guía, hay señales que no requieren receptores de membrana porque, por su naturaleza química, atraviesan la membrana y, solos o asociados a proteínas, tienen efecto sobre el ADN y la expresión génica.
Servicios Académicos para el Acompañamiento y la Permanencia - PAIEP Figura 4: Cascada de señalización intracelular Los mecanismos de transducción de señales, o de cascada intracelular de reacciones transfieren y transmiten la señal hacia el interior de la célula. Pero no solo eso, usualmente también amplifican la señal, ya que a partir de una molécula señal, se producen muchas moléculas intracelulares iniciales, y cada una de ellas a su vez producen otras moléculas secundarias, y por tanto la respuesta se magnifica en relación a la señal inicial. También la cascada de señalización puede distribuir la señal dentro de la célula, influyendo en más de un proceso celular, ya que se pueden generar varios tipos de moléculas intermediarias en esta cascada que tengan efectos diversos. Y por último, las distintas moléculas de la cascada pueden ser interferidas por otras moléculas del interior de la célula, haciendo que la cascada pueda ser modulada o controlada por condiciones intracelulares RECEPTORES DE SUPERFICIE CELULAR Como hemos señalado antes, las señales usualmente arriban a una célula blanco pero no ingresan a ella, si no que ejercen su acción a partir de reacciones que se desencadenan como producto de la unión señal/receptor. A estos receptores les llamamos receptores de superficie celular. También ocurre que hay señales que, al ser hidrofóbicas, pueden atravesar la membrana plasmática y dentro de la célula se unen a receptores intracelulares (ver figura 5). En este apartado nos referiremos
Servicios Académicos para el Acompañamiento y la Permanencia - PAIEP postsináptica). Estos receptores son proteínas de membrana que tienen un dominio que interactúa con la señal o neurotransmisor. La interacción del receptor con la señal, provoca un cambio en la forma del receptor de tal manera que permite el paso de iones a través de la membrana (figura 6). Es decir, estos receptores son canales iónicos al mismo tiempo que receptores. Como receptores, son específicos a un determinado neurotransmisor (acetilcolina, GABA, Serotonina, por ejemplo), y como canales iónicos, son específicos a un ión (Na+, K+, Ca+, Cl-, por ejemplo). Al abrirse, y permitir el paso de algunos de éstos iones, los iones se mueven hacia el interior o el exterior de la célula, impulsados por su gradiente electroquímico, generando cambios en el potencial de membrana. Estos cambios se producen muy rápidamente, y bajo determinadas circunstancias, provocarán un potencial de acción en el axón de la célula blanco. Figura 6: Modelo de acción de un receptor acoplado a un canal iónico. Receptores asociados a proteína G Este tipo de receptores, junto con los acoplados a enzimas que veremos más adelante, son mucho más comunes que los receptores acoplados a canales, y están presente en la gran mayoría de las células. A diferencia de los receptores acoplados a canal, estos receptores de superficie actúan provocando una serie más larga y sofisticada de señalización celular, que involucran la acción de moléculas señalizadoras intracelulares. Estas moléculas son a menudo proteínas, pero también pueden ser iones como el Ca+, o moléculas pequeñas como el AMP cíclico. Estás moléculas tiene el rol de, en ciertos casos, provocar la generación de otra molécula, y en otros casos, de desplazarse dentro de célula, provocando cambios en diversos lugares de la célula. Las proteínas que actúan como señalizadores intracelulares, se consideran interruptores moleculares , ya que están usualmente presentes pero inactivados, y, al recibir una señal, se activan y ejercen su acción. Este mecanismo de activación/inactivación es importante porque permite “encender” una vía de señalización, y también “apagarla”. Apagar una vía de señalización es tan importante como encenderla, ya que las células, una vez que se ha transmitido la señal y la célula ha respondido, requieren recuperar su estado inicial que las haga nuevamente sensibles a las señales externas. Dos mecanismos muy usuales de encendido/apagado de las proteínas de una vía de señalización son, la fosforilación/desfosforilación y la unión a GTP/GDP. En el primero, las enzimas quinasas , fosforilan (lo cual generalmente implica activación) agregando un grupo fosfato a la proteína. Las enzimas
Servicios Académicos para el Acompañamiento y la Permanencia - PAIEP fosfatasas hacen lo contrario, es decir, desfosforilan, loa cual a menudo implica volver a un estado inactivado de la proteína. El mecanismo GTP/GDP, en el cual la propia proteína la que contiene un sitio de unión a GDP que la mantiene inactiva. La entrada de una señal provoca un intercambio de GDP por GTP, lo cual activa la proteína. Esta situación dura el lapso de tiempo que toma la hidrólisis de GTP a GDP, provocando un retorno al estado inctivado. Los receptores acoplados a proteína G son una familia grande de proteínas, presentes en la mayoría de las células de los animales. Son una familia porque se parecen en la estructura proteica y en el mecanismo que se desencadenan, pero la parte “receptora”, es decir, el dominio de la proteína que interactúa con la señal, es específico para cada señal. Estas señales, que actúan a través de receptores acoplados a proteína G pueden ser hormonas, mediadores locales, incluso neurotransmisores. La estructura común de todos los receptores acoplados a proteína G consiste en una cadena polipetídica que atraviesa la bicapa lipídica en una forma de “gusano”, siete veces (siete segmentos de transmembrana), como lo muestra la figura 7. Figura 7: esquema de un receptor de membrana asociado a proteína G. En verde claro se muestra el dominio extracelular que interactúa con la señal, y en verde oscuro, los siete segmentos de transmembrana y el dominio citosólico. Cuando una señal alcanza y se une al receptor, se produce un cambio conformacional en la parte citoplasmática del receptor, que le permite interactuar con la proteína G , proteína que está adosada a la parte citoplasmática de bicapa lipídica. La proteína G, de la cual también hay muchas variedades, tiene siempre tres subunidades, llamadas subunidad , y Como se aprecia en la figura 8, en el estado de “reposo”, cuando aún no hay una señal interactuando con el receptor, la subunidad está unida a una molécula de GDP y las tres subunidades permanecen unidas. Cuando la señal extracelular se une al receptor, éste se une a la proteína G, y la activa. Esta activación implica que la proteína G intercambia el GDP por GTP y se separa de las subunidades y . Esta separación deja a la subunidad activada, y al complejo también. Ambos pueden difundir por la membrana y actividad diversas otras moléculas. Cuando en la subunidad el GTP se hidroliza a GDP, las subunidades vuelven a asociarse y la proteína G retorna a su estado inactivado.
Servicios Académicos para el Acompañamiento y la Permanencia - PAIEP mensaje” al interior de la célula. En particular, el cAMP activa un conjunto de enzimas, llamadas quinasas dependientes de cAMP , o quinasa A. Como toda quinasa, esta enzima es activadora de otras proteínas diana, que varían de tejido en tejido. Por ejemplo, en las células del músculo esquelético, la acetilcolina (señal extracelular), actúa a través de un receptor acoplado a proteína G. La subunidad activada activa la adelinato ciclasa, y ésta provoca el aumento del cAMP. El cAMP a su vez, activará la quinasa A la cual activa una serie de proteínas necesarias para la degradación del glucógeno y la producción de glucosa a partir de él. Esta es una respuesta rápida, que tarda segundos. En otros casos, como por ejemplo aquellos en que la señal extracelular es una hormona, la cascada es similar hasta la fosforilación de proteínas por parte de la quinasa A, pero las últimas proteínas activadas regulan la expresión de ciertos genes (son factores de trascripción, por ejemplo), y por tanto el efecto final o respuesta, requiere de la transcripción de genes y su traducción a proteínas. Estas respuestas, por tanto, son más lentas. Figura 9: Vía de transducción del AMP cíclico. Se muestra una vía que, a través del cAMP y PKA, puede activar o modificar la transcripción de determinados genes responsables de la respuesta celular.
Servicios Académicos para el Acompañamiento y la Permanencia - PAIEP La vía de señalización de la proteína G a través del cAMP, es una de las dos vías más conocidas de la proteína G. En la figura 10, se muestra la otra vía, llamada la vía del fosfatidilinositol , es la que se activa a través de la enzima fosfolipasa c. Esta enzima, actúa sobre el fosfatidilinositol un fosfolípido presente en la bicapa lipídica de la membrana plasmática. La fosfolipasa c, rompe el fosfatidilinositol, generando dos productos: el inositol trifosfato (IP3) , que es la parte hidrofílica del fosfolípido, y el diacilglicerol (DAG) que es la cola hidrofóbica del fosfolípido. El IP3, al ser hidrosoluble, puede difundir por el citoplasma, mientras que el DAG permanece en la membrana. El IP3, al difundir por el citoplasma, alcanza receptores presentes en la membrana del retículo endoplasmático (RE), que es un organelo con funciones diversas, pero una muy importante es que es un reservorio intracelular de calcio. El calcio es un ión que está en concentraciones muy bajas en el citoplasma, y la célula tiene mecanismo de transporte activo para expulsar el calcio hacia fuera de célula. Pero también, una forma de mantener bajo el calcio en el citoplasma es “secuestrarlo” en el RE, que es, como todo organelo, un compartimento separado del citoplasma. Una de las razones por las cuales es conveniente que el calcio permanezca en concentraciones bajas en el citoplasma, es que existen en el citoplasma muchas proteínas que se activan con calcio ( calmoludinas por ejemplo), y algunos procesos también se activan con calcio (la exocitosis de vesículas secretoras, la contracción de las fibras musculares, entre otras). Volviendo al efecto del IP3, lo que ocurres que es éste se une con receptores presentes en el RE, que actúan como canales de calcio. Es decir, que cuando el IP3 se une a estos receptores del RE, el calcio pude salir hacia el citoplasma, y activar proteínas calmodulinas. Estas a su vez, activan proteínas quinasas dependientes de calmodulinas, llamadas CaM quinasas , que activan otras proteínas influyendo sobre varios tipos de procesos que finalmente constituyen la respuesta celular. Figura 10: Vía de señalización de la proteína G a través de IP3, que provoca la liberación de calcio.
Servicios Académicos para el Acompañamiento y la Permanencia - PAIEP fue descubierta porque mutaciones en ella, que la hiperactivan, están presentes de manera muy frecuente, en células tumorales. A modo de resumen, la figura 12 muestra un esquema muy simplificado de cómo se integran las distintas vías de señalización, a parir de receptores de superficie asociados a proteína G y asociados a enzimas. Figura 12: Cuatro vías de señalización que se generan a partir de Receptores asociados a proteína G y Receptores asociados a enzimas.
