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MECANISMOS DE LA CAQUEXIA
DR. LUIS CERECEDA G.
Instituto Oncológico. Clínica Las Condes. Hospital Fach.
RESUMEN
Se revisan los elementos fisiopatológicos que constituyen esta frecuente complicación, compartida por muchas enfer- medades distintas (no sólo neoplásicas). Se trata de un sín- drome complejo, las alteraciones se dan desde en los niveles metabólico (celular), nivel neurohumoral (con la modifica- ción del apetito y de la ingesta) y nivel somatotrópico-hor- monal (resistencia a las hormonas anabólicas), configurando un cuadro que gradualmente se conoce parcialmente. La acción predominante de citokinas y de sustancias que pro- mueven la movilización de proteínas (PIF) y lípidos (LMF), en el contexto de un estado inflamatorio juegan un rol central.
SUMMARY
This article look through the physiopathological elements that constitute this frequent complication (cachexia), that is part of several different diseasses (not only neoplasics). It is a complex syndrome, because the alterations are presents at metabolic levels (cellular), neurohumoral level (apetite and ingestion modification) and hormonal-somatotropic level (anabolic hormones resistance), gradually shaping a syndrome that is parcially known. A central role has the inflammatory state, that promotes the cytokines action, and the movilization of substances like proteins (PIF) and lipids (LMF).
INTRODUCCIÓN
La caquexia (del griego kakos = mala y hexis= hábito o constitución corporal) es definida en el diccionario como un estado de extrema debi- lidad y desnutrición producido por enfermedades crónicas consuntivas (1-3). Es un cuadro que fácilmente reconocemos cuando lo vemos, y que frecuentemente se acompaña de otros síntomas que agravan el malestar y contribuyen a deteriorar la calidad de vida de nuestros pa- cientes. Tal vez la asociación de síntomas más clara es el conjunto de anorexia y caquexia que terminan por formar un verdadero círculo vicioso, con mayor deterioro nutricional y mayor fatigabilidad. Se usa la denomina-
ción Síndrome Anorexia/Caquexia en pacientes de cáncer, el término Wasting Syndrome se ha utilizado en pacientes con SIDA y el término sarcopenia para la pérdida de masa muscular de los ancianos. Pese a su origen distinto, comparten mecanismos comunes, incluyendo el suceder en un escenario de cambios inflamatorios. La presencia de este síndrome entraña un peor pronóstico, como se puede comprobar en pacientes de cáncer o de insuficiencia cardiaca con o sin caquexia (1). Pese al fácil reconocimiento, uno de los primeros problemas al enfren- tar esta situación clínica es que no existe una definición estándar. Davis y Dickerson lo definen como: “pérdida de más de un 10% del peso premórbido, asociado a pérdida de proteína visceral y muscular y a lipolisis” (4). Kotler lo describe como “pérdida acelerada de músculo esquelético en el contexto de una respuesta inflamatoria crónica” (5). En la Tabla 1, se pueden ver algunas de las diferentes proposiciones para su definición operativa.
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TABLA 1. DIFERENTES CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE
CAQUEXIA
PÉRDIDA DE PESO:
5% comparado con el peso estable pre-mórbido. 5% durante los 6 meses previos. 2% dentro del período de 1 mes. 2-3 Kg durante los últimos 2 meses. Ingesta oral < 20 cal kg-1 día –1 y problemas de pérdida de peso. Disminución de 11 kgrs. en los 2 meses previos.
SÍNTOMAS ASOCIADOS:
ANOREXIA
REDUCCIÓN DE INGESTA CALÓRICA
ASTENIA
NÁUSEA CRÓNICA
PÉRDIDA DE MÚSCULO Y TEJIDO GRASO
ALBÚMINA SÉRICA BAJA
EDEMA PERIFÉRICO
Artículo recibido: 27-08- Artículo aprobado para publicación: 24-09-
Hasta hace algunos años, la caquexia era explicada en términos sim- ples por la presencia de un tumor que condicionaba un aumento del metabolismo y una competencia por los nutrientes asociada a dismi- nución de la ingesta. Actualmente, conocemos que se trata de un fenómeno más complejo, de hecho es posible ver el desarrollo del cuadro de caquexia-anorexia aún en pacientes con tumores pequeños (del 0,01% del peso corporal), constituyendo un verdadero cuadro paraneoplásico ( 6 ). Es frecuente que en estos pacientes su situación se vea agravada por fac- tores transitorios que colaboran a disminuir la ingesta (dolor bucofarín- geo, infecciones agudas, disfagia, xerostomía, medicamentos, etc.) ( 7 ).
En los casos en que predomina un déficit de ingesta, el cuadro de desnutrición que se desarrolla muestra una disminución del gasto energético, con conservación inicial de las proteínas musculares-visce- rales, uso de cuerpos ketónicos como combustible, resultando con una pérdida de peso a predominio de la grasa corporal, esto es conocido como Caquexia Secundaria, en inglés se denomina starvation y equiva- le aproximadamente a inanición. Al contrario, en el caso del tema de este artículo, el fenómeno de ca- quexia se desarrolla desde el inicio y se acompaña de un aumento de la tasa metabólica basal, con movilización de proteínas y lípidos, resultando en una pérdida más acelerada de peso a expensas de los compartimientos proteícos y grasos. Esto lo conocemos como Caquexia Primaria. Una síntesis de las diferencias la vemos en la Tabla 2 (1- 2 ).
- El exceso de TNF-α va asociado a peor status funcional y la mejoría funcional se acompaña de reducción del TNF-α.
- Se presenta una marcada activación neurohormonal.
- Paralelamente hay activación del eje renina-angiotensina-aldosterona.
b- CAQUEXIA RENAL (8,11-1 2 )
- Se describe la existencia de un hipercatabolismo por exceso de ci- tokinas.
- Existe un exceso de leptina, que induce cambios hipotalámicos a través de la melanocortina.
c- CAQUEXIA PULMONAR (8,1 3 -14)
- En enfermos con EPOC, la caquexia va asociada a mayor debilidad muscular (especialmente diafragma).
- Mantiene hipercatabolismo, asociado a mayores niveles de TNF-α y otros factores inflamatorios, pudiendo existir una predisposición ge- nética (1 3 ).
- Se ha descrito una disminución de síntesis proteíca asociado a so- breregulación NF-kB.
d- CAQUEXIA REUMÁTICA (8, 15)
- Hasta un 67 % de los pacientes llega a estar caquécticos en el curso de su enfermedad, se trata de un fenómeno multifactorial.
- Presentan un aumento del Gasto Energético Basal (GEB), que incide en el desarrollo de la caquexia, aún cuando hay disminución del Gasto Energético Total, por la disminución de la actividad, propia de las limi- taciones físicas de estas enfermedades.
- Existe un exceso de citokinas.
e- CAQUEXIA RELACIONADA A SIDA (Wasting syndrome) (8, 16)
- También hay elevación de citokinas.
- Se eleva la miostatina (regulador negativo de la masa muscular).
- Presentan hipogonadismo
f- SARCOPENIA- CAQUEXIA DEL ANCIANO (8, 1 7 -19)
- Es un fenómeno multifactorial, incluyendo mayor frecuencia de ano- rexia y disminución del GEB (1 7 ).
- Hay elevación de citokinas (TNF-α, IL-6, rIL-1) y actividad inflamato- ria (PCR, proteína amiloide A).
- Es también frecuente el hipogonadismo, siendo la disminución de testosterona un factor que eleva la leptina.
- La hiperleptinemia conduce a más anorexia.
- Los mecanismos reparativos del músculo están deficientes (19).
MECANISMOS DE LA CAQUEXIA
1- Alteraciones Metabólicas (EJE MÚSCULO - HÍGADO)
a- ENERGÍA (1- 2 , 6 - 7 ) Uno de los fenómenos constantes es el aumento GEB (en relación a masa magra), es decir estamos frente a un HIPERMETABOLISMO. Esta
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TABLA 2. ALTERACIONES METABÓLICAS
Síntesis proteíca Proteínas musculares Proteínas de fase aguda Lipogénesis Proteolisis Lipólisis Turnover de glucosa
CAQUEXIA SECUNDARIA (inanición)
CAQUEXIA PRIMARIA (metabólica)
Como hemos explicado, la caquexia es un fenómeno que no es priva- tivo del ámbito oncológico, en otros escenarios clínicos también se da, aunque va adquiriendo algunas particularidades según cada entidad nosológica:
a- CAQUEXIA CARDIACA (8- 1 0 )
- Se ha descrito un exceso de citokinas, específicamente: factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e Interleukina 6 (IL- 6 ).
d- PROTEÍNAS (1-3, 6-7,21-24) Otro fenómeno constante es el aumento de la movilización de proteí- nas. Se verifica un viraje de la síntesis de proteínas musculares y tisulares hacia proteínas hepáticas (proteínas de fase aguda). La proteolisis de miofibrillas, de las cuales la Miosina parece ser un blanco predilecto (21-22), es llevada a cabo en el complejo Ubiquitina –Proteosoma, que se muestra sobreactivado y parece jugar uno de los roles claves en este estado catabólico. En la práctica este complejo constituye la principal vía de degradación de proteínas en la célula (23-24). Paralelamente se observa una reducción de la síntesis de proteínas, como es evidente por la disminución de los mRNA involucrados en ésta.
2- Alteraciones Neurohumorales (EJE CEREBRO- INTESTINO)
Las alteraciones en este eje influyen en la ingesta de alimentos y por tanto en la Homeostasis (1-2,25).
a- SEÑALES PERIFÉRICAS DE SACIEDAD: En este aspecto se incluyen las señales (mecánicas, neurales, químicas y hormonales) del tubo digestivo alto, hígado y también la secreción de CCK (que es probablemente la principal señal de saciedad, con receptores que van asociados también con los receptores de leptina) y otros péptidos. Gran parte de estas señales son trasmitidas por el nervio Vago, en me- nor medida parecen participar algunas fibras del sistema simpático. En cuanto a los factores hormonales, la GHRELINA (26), que es una hormona peptídica, producida por el estómago (y en menor grado por intestino, placenta, hipotálamo y otros tejidos), que tiene efectos ano- rexígenos (a través del Neuropéptido Y hipotalámico) y adipogénicos. Estimula la GH (de ahí su nombre). Es inhibida por la Leptina y por IL-1beta. Los niveles de ghrelina están con frecuencia elevados en pacientes caquécticos (insuficientes cardiacos, cáncer), en lo que parece ser un mecanismo de compensación (27-29). La LEPTINA es una hormona producida por el tejido graso, cristalográfi- camente ha sido identificada como miembro de la familia helical (rela- cionada con IL-6 y IL-11). Su efecto es anorexígeno y catabolizante. Re- duce los depósitos grasos, no afecta el compartimiento muscular (30). El TNF-α regula directamente los niveles de Leptina (hiperleptinemia secundaria a citokinas). Y ésta se observa aumentada en algunos mo- delos de inflamación. De hecho existe correlación entre la síntesis de Proteínas de fase aguda y los niveles de Leptina. Sus niveles son variables en casos de caquexia por cáncer, o pueden estar levemente deprimidos en casos de caquexia cardiaca (inapropia- damente bajos) (31), mientras que están elevados en la caquexia renal (11-12, 32).
b- CONTROL HIPOTALÁMICO: A este nivel existen distintas sustancias (30) y vías que interactúan:
- NEUROPEPTIDO Y (NPY), es estimulado por el descenso de Insulina
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o la presencia de Leptina. Su acción tiene efecto anabólico y oréxigeno. Su efecto está interferido en pacientes con cáncer.
- Existen otras sustancias anorexígenas en el Hipotálamo, como -me- lanocito hormona estimulante, la TRH, la CRH, la serotonina.
- SISTEMA ENDOCANNABINOIDE (30,33-34), pese al conocimiento ancestral de la cannabis, sólo en los últimos años se pudo identificar sus receptores en el sistema nervioso. El antagonismo del receptor can- nabinoide tipo-1 produce reducción de ingesta de alimento.
- Su acción puede estar regulada en parte por Leptina, que reduciría los niveles tónicos de endocannabinoide (anandamida, 2 araquinodoil glycerol).
- SISTEMA DE LA MELANOCORTINA (30,35), es uno los sistemas conocidos de hace más tiempo. Este sistema permanece muy activo en ratas caquécticas, estimulado por factores proinflamatorios y tiene efectos anoréxigenos.
c- OTRAS CONDICIONES (2)
- NÁUSEA CRÓNICA/ FALLA AUTONÓMICA, la nausea crónica es un fenómeno conocido en enfermos de cáncer avanzado. La presencia de alteraciones neurovegetativas (disautonómicas), a menudo es otro fac- tor responsable que contribuye a ésta, con la aparición de alteraciones del vaciamiento gástrico (gastroparesia).
- El DISTRESS PSICOSOCIAL Y ESPIRITUAL, también puede contribuir a desequilibrar los niveles de ingesta alimentaria.
3- Alteraciones del Anabolismo (EJE SOMATOTRÓPICO-HORMONAL)
En pacientes caquécticos el balance entre factores anabolizantes y ca- tabolizantes está frecuentemente perturbado. Por ejemplo la GH produce un aumento de la síntesis proteica, estimula al IGF-1 en el hígado, para ejercer sus efectos mitógenos y anaboli- zantes, sin embargo, la inflamación sistémica induce resistencia a GH, incluyendo la disminución de IGF-1. La administración de GH a pacientes con caquexia cardiaca, pulmonar y por SIDA o sarcopenia, ha resultado en ganancia de masa magra. El uso de esteroides anabólicos ha resultado positivo en pacientes con SIDA (que frecuentemente presentan hipogonadismo) y en menor gra- do con problemas renales o de cáncer. La reducción de testosterona en varones ancianos es otro ejemplo, con consecuencias en elevación de leptina y pérdida de la inhibición de la producción de IFN-α e IL-1α y del efecto trófico sobre mioblastos (8).
FACTORES CAUSALES
1- Alteraciones Proinflamatorias (1-2) CITOKINAS (36)
Su efecto ha sido documentado en la patogénesis de numerosas enfer- medades. Sus acciones son múltiples, variadas, frecuentemente interre- lacionadas a distintos niveles. No se han podido vincular con precisión a la presencia de caquexia, entre
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FIGURA 3.
otros motivos porque son difíciles de medir, a menudo tiene una vida media muy corta, y muchas veces su acción es ejercida a nivel paracrino. Una muestra de su complejidad es que algunas de ellas son PROINFLA- MATORIAS (IL-1, IL-6, TNF-α, INTERFERON-γ ), mientras otras tienen más bien un rol ANTIINFLAMATORIO (IL-4, IL-9, IL-10, IL-12, IL-15, Receptor soluble de TNF). Participan en la respuesta de fase aguda fisiológica. Consistentemente se han encontrado muy elevadas en casos de parasi- tosis que cursan con caquexia (malaria, leishmaniasis). Tal vez el principal argumento es que su administración puede provo- car muchas de las alteraciones presentes en Síndrome de Caquexia-
Anorexia. Por ejemplo, la administración de TNF-α remeda muchas de las alteraciones provocadas en la caquexia. Sin embargo en experimentos de ratas con cáncer, el bloqueo de la acción de TNF-α, no logra eliminar todas las manifestaciones. No hay un rol claro para IL-6, IL-1 e IFN-γ ...¿epifenómenos?
2- Glicoproteínas Derivadas Del Tumor ( 1-3, 6-7) Se han identificado al menos 2 glicoproteínas con efectos caquectizantes.
Proteolysis Inducing Factor (PIF), Figura 3. Se trata de una glicoproteína sulfatada de 24 kDA, detectable en orina
Acharyya S. Guttridge DC. Cancer cachaxia signaling Pathways continue to emerge yet much still points to the proteosonc. Clin. Cancer Res; 13(5): 135, 2007 (rekay).
21. Chamberlain JS. Cachexia in cancer- Zeroing in on myosin. N Engl J Med 351; 20, 2004. 22. Acharyya S; Ladner KJ; Nelsen LL; et al. Cancer cachexia is regula- ted by selective targeting of skeletal muscle gene products. The Journal of Clinical Investigation, 114 (3), 2004. 23. Camps C; Vega I; Bremmnes RM. Anorexia-cachexia syndrome in Cancer: implications of the ubiquitin-proteosome pathway. Support cCare Cancer 14: 1173-1183. 2006. 24. Acharyya S; Guttridge DC. Cancer cachexia signaling pathways continue to emerge yet much still points to the proteasome. Clin Cancer Res; 13 (5): 1356, 2007. 25. Koturek SJ; Konturek JW; Pawlik T, et al. Brain-gut axis and its role in the control of food intake. Journal of Phisiology and Pharmacology, 55, 1:137-154. 2004. 26. Hosoda H; Kojima M; Kangawa K; Ghrelin and the regultion of food intake and energy balance. Molecular Interventions 2 (8): 494-
27. Nagaya N; Uematsu M; Kojima M; et al. Elevated circulating level of ghrelin in cachexia associated with chronic Heart failure: Relationships between ghrelin and anabolic/catabolic factors. Ciculation 104: 2034-
28. Shimizu Y; Nagaya N; Isobe T; et al. Increased plasma ghrelin level in lung cancer cachexia. Clin Cncer Research 9: 774-778. 2003. 29. Wolf I; Sadettzki S; Kanety H; et al. Adiponectin , ghrelin , and Leptin in cancer cachexia in breast and colon cancer patients. Cancer 106: 966-73. 2006. 30. Inui A; Cancer anorexia-cachexia síndrome: are neuropeptides the key?. Perspectives in Cancer Research, 59: 4493-4501. 1999. 31. Murdoch DR; Rooney E; Dargie HJ. Inappropiately low plasma leptin concentration in cachexia associated with chronic Herat failure. Heart 82: 352-356. 1999. 32. Bossola M; Muscaritoli M; Tazza L; et al. Does leptin contribute to uremic cachexia?. Nephrol Dial Transplant 21:1125. 2006. 33. Rodríguez de Fonseca F; Del Arco I; Bermúdez-Silva F; et al; The endocannabinoid system : physiology and pharmacology. Alcohol & Al- coholism 40, 1: 2-14. 2005. 34. Fride E; Bregman T; Kirham TC; Endocannabinoids and food Intake: Newborn suckling and appetite regulation in adulthood. Exp Biol. Med 230: 225-234, 2005. 35. Marks DJ; Butler AA, Turner R; et al. Differential role of melanocortin
receptor subtypes in cachexia. Endocrinology 144, 4: 1513-1523. 2003.
36. Saini A; Al-Shanti N; Stewart CEH; Waste management- Cytokines, growth factors and cachexia. Cytokine & Growth Factors Review 17: 475-486. 2006. 37. Cai D; Frantz D; Tawa N; et al. IKKβ/NF-κB activation causes severe muscle wasting in mice. Cell 119, 285-298. 2004.
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