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Cáncer microbiología y inmunología
Tipo: Resúmenes
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A medida que ha disminuido el tributo de muertes por enfermedades infecciosas en el mundo occidental, el cáncer se ha convertido en la segunda causa principal de muerte en esa región, superada solo por las cardiopatías. Las estimaciones actuales proyectan que una de cada tres personas en Estados Unidos desarrollará cáncer y que una de cada cinco morirá por esta causa. Desde una perspectiva inmunológica, las células cancerosas pueden considerarse como células propias alteradas que han escapado a los mecanismos normales de regulación del crecimiento. Origen y terminología En la mayor parte de los órganos y tejidos de un animal maduro suele conservarse un equilibrio entre la renovación y la muerte de las células. Los diversos tipos de células maduras del cuerpo tienen una vida de duración determinada; conforme mueren estas células se generan nuevas gracias a la proliferación y diferenciación de diversos tipos de células progenitoras. En circunstancias normales, la producción de nuevas células es regulada para que el número de cualquier tipo particular de éstas se conserve constante. Sin embargo, en ocasiones aparecen células que ya no están sujetas a los mecanismos normales de control del crecimiento. Estas células dan lugar a clonas que pueden alcanzar un tamaño considerable, con producción de un tumor o neoplasia. El tumor que no es capaz de crecer por tiempo indefinido y que no invade los tejidos circundantes sanos se denomina benigno. El que prosigue su crecimiento y se vuelve invasor de forma progresiva se llama maligno ; el término cáncer se refiere de manera específica a un tumor maligno. Además del crecimiento incontrolado, los tumores malignos emiten metástasis ; en el proceso de formación de éstas, se desprenden del tumor pequeños cúmulos de células cancerosas que invaden los vasos sanguíneos o linfáticos y se transportan hacia otros tejidos, en los que no dejan de proliferar. De esta manera, un tumor primario de determinada localización puede originar uno o varios tumores secundarios en otros sitios. Los tumores malignos o cánceres se clasifican según el origen embrionario del tejido del que se deriva la masa. En su mayor parte (˃ 80%) son carcinomas, que se originan en tejidos endodérmicos o ectodérmicos, como la piel o el revestimiento epitelial de los órganos y las glándulas internas. La mayor parte de los cánceres de colon, mama, próstata y pulmón son carcinomas. Las leucemias y los linfomas son tumores malignos de las células hematopoyéticas de la médula ósea y constituyen una proporción aproximada de 9% de la incidencia del cáncer en Estados Unidos. Las leucemias proliferan como células independientes, en tanto que los linfomas tienden a crecer como masas tumorales. Los sarcomas, que son malformaciones menos frecuentes (su incidencia se aproxima a 1% en Estados Unidos), se derivan de tejidos conjuntivos mesodérmicos, como hueso, grasa y cartílago. Determinados virus se han vinculado con cáncer tanto en animales de experimentación como en seres humanos. Entre los cánceres del ser humano con vínculos bien establecidos con infección vírica se incluyen: Leucemia o linfoma de células T del adulto, que ocurren en un pequeño porcentaje de personas infectadas por virus 1 de la leucemia (o linfotrópico) de células T del ser humano (HTLV-1). Sarcoma de Kaposi, que está vinculado con el virus 8 del herpes del ser humano (HHV-8) y suele presentarse en quienes también están infectados por VIH- 1. Carcinoma de cuello uterino, que se relaciona con infección por uno de varios serotipos de virus del papiloma humano (HPV); en el enfoque clínico se considera una vacuna para HPV. Carcinoma hepático después de infección por virus de la hepatitis B (HBV). Infección por el virus de Epstein-Barr (EBV), que se vincula con linfoma de Burkitt en poblaciones africanas y con carcinoma nasofaríngeo principalmente en poblaciones asiáticas. De estos virus relacionados con cáncer del ser humano, EBV, HBV y HPV son virus de DNA. HTLV-1 y HHV-8 son virus de RNA. La mayoría de
los virus de RNA se multiplica en el citosol y no inducen transformación maligna. Las excepciones son los retrovirus, que transcriben su RNA en DNA por medio de una enzima inversotranscriptasa y luego integran el transcrito en el DNA del hospedador. Este ciclo de multiplicación es semejante al de los retrovirus citopáticos como HIV- 1 y HIV-2 y al de los retrovirus transformadores, como HTLV-1, que inducen cambios en las células del hospedador que culminan en transformación maligna. En algunos casos, la transformación inducida por retrovirus se relaciona con la presencia en el genoma vírico de oncogenes, o “genes de cáncer”. La primera prueba de que los oncogenes pueden inducir por sí solos transformación maligna provino de estudios sobre el oncogén v-src del virus del sarcoma de Rous. Cuando se clonó y transfectó este oncogén en células normales en cultivo, éstas experimentaron transformación maligna. Oncogenes e inducción de cáncer En 1971, Howard Temin sugirió que los oncogenes podrían no ser únicos de los virus transformadores, sino que podrían encontrarse también en las células normales; de hecho, propuso que un virus podría adquirir los oncogenes del genoma de una célula infectada. Denominó a estos genes celulares protooncogenes genes, u oncogenes celulares (c- onc), para distinguirlos de sus contrapartes víricas (v- onc). A mediados de decenio de 1970, J. M. Bishop y H. E. Varmus identificaron una secuencia de DNA en células normales de pollo que es homóloga del v- src del virus del sarcoma de Rous. Este oncogén celular se denominó c-src. Desde estos primeros descubrimientos se han identificado numerosos oncogenes celulares. En el tejido normal la homeostasis se conserva por un proceso muy regulado de la proliferación celular equilibrada por la muerte celular. Si sobreviene un desequilibrio, ya sea en la etapa de proliferación celular o en la de muerte de las células, se desarrolla un estado canceroso. Se ha demostrado que los oncogenes y los genes supresores tumorales desempeñan un papel relevante en este proceso al regular la proliferación o la muerte celulares. Inducción de la proliferación celular Los protooncogenes de una categoría y sus contrapartes oncogénicas codifican proteínas que inducen la proliferación celular. Algunas de estas proteínas funcionan como factores de crecimiento o receptores de estos factores. Entre ellos se encuentran sis , que codifica una forma de factor de crecimiento derivado de plaquetas, y fms , erbB y neu, que codifican receptores de los factores de crecimiento. En las células normales, la expresión de los factores de crecimiento y sus receptores es regulada de manera muy precisa. Por lo general, las células de una población secretan un factor de crecimiento que actúa sobre las de otra población portadoras del receptor para ese factor, con lo que estimulan la proliferación de las células de este segundo grupo. La expresión inapropiada de un factor de crecimiento o su receptor puede ocasionar proliferación descontrolada. Otros oncogenes de esta categoría codifican productos que funcionan en las vías de transducción de señales o como factores de transcripción. Los oncogenes src y abl codifican tirosincinasas, y el oncogén ras codifica una proteína fijadora de GTP. Los productos de estos genes actúan como transductores de señales. Los oncogenes myc , jun y fos codifican factores de transcripción. La hiperactividad de cualesquiera de estos oncogenes puede causar proliferación descontrolada. Inhibición de la proliferación celular Los genes relacionados con el cáncer de una segunda categoría, denominados genes supresores tumorales, o antioncogenes, codifican proteínas que inhiben la proliferación celular excesiva. La inactivación de éstos tiene como resultado proliferación descontrolada. El prototipo de los oncogenes de esta categoría es Rb , el gen del retinoblastoma. El retinoblastoma hereditario es un cáncer raro de la infancia en el que se desarrollan tumores a partir de células nerviosas precursoras localizadas en la retina inmadura. El niño afectado ha heredado un alelo Rb;
células tumorales que generan proteínas celulares alteradas; el procesamiento citosólico de estas proteínas originaría péptidos novedosos que se presentan con moléculas MHC clase I, lo que induciría una reacción celular por linfocitos citotóxicos específicos del tumor. Los antígenos relacionados con tumor, que no son únicos de las células tumorales, pueden ser proteínas que se expresan en células normales durante el desarrollo fetal cuando el sistema inmunitario es inmaduro y no puede reaccionar, pero que habitualmente no se expresan en el adulto. La reactivación de los genes embrionarios que codifican estas proteínas en las células tumorales tiene como resultado su expresión en células tumorales del todo diferenciadas. Los antígenos relacionados con el tumor pueden ser también proteínas que se expresan casi siempre a concentraciones extremadamente bajas en células normales, pero que lo hacen a niveles mucho más elevados en las tumorales. Está claro que los antígenos tumorales reconocidos por las células T humanas corresponden a una de cuatro categorías principales: ■ Antígenos codificados por genes que se expresan de modo exclusivo en tumores. ■ Antígenos codificados por formas variantes de genes normales que se han transformado por mutación. ■ Antígenos que normalmente sólo se expresan durante las etapas de diferenciación o que sólo son expresados por ciertos linajes de diferenciación. ■ Antígenos que se sobreexpresan en tumores específicos. Antígenos tumorales oncofetales Los antígenos tumorales oncofetales, como su nombre lo indica, se encuentran sólo en células cancerosas y células fetales normales. Estos antígenos aparecen muy al principio del desarrollo embrionario, antes que entre en pleno funcionamiento el sistema inmunitario; si estos antígenos aparecen más tarde en células cancerosas, se reconocen como extraños e inducen una inmunorreacción. Dos antígenos oncofetales bien estudiados son la fetoproteína α (AFP, del inglés alpha-fetoprotein ) y el antígeno carcinoembrionario (CEA, del inglés carcinoembrionary antigen ). Aunque la concentración sérica de AFP cae desde las concentraciones de miligramos en el suero fetal hasta las de nanogramos en el suero del adulto normal, en la mayoría de los pacientes que experimenta cáncer de hígado se encuentran concentraciones elevadas de esta fetoproteína. El CEA es una glucoproteína de membrana que se halla en las células del tubo digestivo y hepáticas de los fetos de dos a seis meses de edad. Cerca de 90% de los sujetos con cáncer colorrectal avanzado y 50% de los individuos con cáncer colorrectal temprano tienen concentraciones séricas elevadas de CEA; algunos enfermos con otros tipos de cáncer manifiestan también concentraciones altas de CEA. Sin embargo, como AFP y CEA se encuentran en cantidades vestigiales (trazas) en algunos adultos sanos y en algunos estados de enfermedad no cancerosa, la presencia de estos antígenos oncofetales no es diagnostica de tumores, sino que mas bien sirve para vigilar el crecimiento del tumor. Si, por ejemplo, una persona se sometió a una intervención quirúrgica para resecar un carcinoma colorrectal, se vigilan las concentraciones de CEA después de la intervención quirúrgica. El aumento de la concentración de CEA es una indicación de que se ha reiniciado el crecimiento del tumor. Reacciones inmunitarias inducidas por tumores. Se puede demostrar en animales de experimentación que los antígenos tumorales inducen reacciones inmunitarias humorales y mediadas por células que tienen como resultado destrucción de las células malignas. En general, la reacción mediada por células tiene al parecer un papel importante en esta destrucción. Se ha observado que diversos tumores inducen CTL tumorales específicos que reconocen los antígenos tumorales presentados por moléculas MHC clase I en las células malignas. Sin embargo, en cierto número de tumores está disminuida la
expresión de moléculas MHC clase I, lo cual limita la función de los CTL específicos en su destrucción. Importancia de los macrófagos y células NK en el reconocimiento de tumores. El reconocimiento de las células tumorales por las células asesinas naturales (NK) no está restringido en cuanto a MHC. Por este motivo, no resulta trastornada la actividad de estas células por la expresión disminuida de MHC que algunas de ellas manifiestan. En algunos casos, los receptores Fc que se hallan sobre las células NK pueden fijarse a células tumorales cubiertas por anticuerpo, lo que tiene como consecuencia citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo (ADCC). Numerosas observaciones indican que los macrófagos activados desempeñan también un papel importante en la reacción inmunitaria a los tumores. Por ejemplo, a menudo se observa que se congregan macrófagos alrededor de los tumores y su presencia suele correlacionarse con regresión tumoral. Al igual que las células NK, los macrófagos no sufren restricción de MHC y expresan receptores Fc, que les permiten fijar al anticuerpo sobre las células tumorales y mediar la ADCC. La función antitumoral de los macrófagos activados es mediada tal vez por enzimas líticas e intermediarios de oxígeno y nitrógeno reactivos. Por consiguiente, los macrófagos activados secretan una citocina denominada factor de necrosis tumoral (TNF-α) que presenta actividad antitumoral potente. Se ha observado que cuando se inyecta TNF-α a animales portadores de tumores, induce hemorragia y necrosis del tumor. Evasión del sistema inmunitario por los tumores Después que se descubrió que podían producirse anticuerpos contra antígenos tumorales específicos, se efectuaron intentos por proteger a los animales contra el crecimiento de los tejidos malignos. Se estudió de manera subsecuente la capacidad estimuladora del crecimiento tumoral de los sueros inmunitarios en reacciones de linfólisis mediada por células (CML) in vitro. Se halló que el suero obtenido de animales con crecimiento tumoral progresivo bloqueaba la reacción de CML, mientras que el tomado de animales con tumores en regresión tenía poca actividad bloqueadora o ninguna. En algunos casos, el propio anticuerpo antitumoral actúa como factor bloqueador. Es posible que el anticuerpo se fije a antígenos específicos del tumor y los oculte para que no los adviertan las células T citotóxicas. En muchos casos, bloqueadores no son sólo anticuerpos, sino éstos están integrados en complejos con antígenos tumorales. Aunque se ha demostrado que estos inmunocomplejos bloquean la reacción de CTL, no se ha identificado el mecanismo de esta inhibición. Los complejos pueden inhibir también la ADCC al fijarse a receptores Fc en las células NK o los macrófagos y bloquear su actividad. Modulación antigénica Se ha reconocido que ciertos antígenos específicos de tumor desaparecen de la superficie de las células tumorales en presencia de anticuerpo sérico, y que reaparecen una vez que el anticuerpo deja de estar presente. Este fenómeno, conocido como modulación antigénica, se observa con facilidad cuando se inyectan células leucémicas a ratones inmunizados con anterioridad con un antígeno de células T leucémicas (antígeno TL). Estos ratones desarrollan títulos elevados de anticuerpo anti-TL, que se fija al antígeno TL sobre las células leucémicas e induce formación de cubierta, endocitosis, producción de complejos antígeno- anticuerpo, o alguna combinación de éstas. Siempre que se encuentre el anticuerpo, estas células T leucémicas no exhiben el antígeno TL, y por ello no pueden ser eliminadas. Concentraciones bajas de MHC clase I Como los linfocitos citotóxicos (CTL) CD8+ reconocen sólo antígeno relacionado con moléculas MHC clase I, cualquier alteración de la expresión de estas moléculas sobre las células tumorales puede tener un efecto profundo sobre la reacción inmunitaria mediada por CTL. La transformación maligna de las células se acompaña a menudo de reducción (o incluso pérdida completa) de las moléculas MHC clase I. La menor expresión de las moléculas MHC clase I se puede acompañar de