CA8 katzung: eicosanoides, Resúmenes de Farmacología

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CAP 18

1. ¿Qué son los eicosanoides?

● Familia de compuestos derivados de la oxidación de ácidos grasos poliinsaturados de 20 carbonos (eicosa = “veinte”). ● Ubiquidad: presentes en casi todas las células animales y en muchas plantas (junto con sus precursores). ● Actividad: muy potentes, con un amplio espectro de efectos fisiológicos y patológicos. ● Relevancia terapéutica: receptores específicos, ligandos, enzimas y precursores dietéticos son dianas en múltiples enfermedades.

2. Precursores: ácido araquidónico y otros PUFA C

1. Ácido araquidónico (AA; C20:4 ω -6) ◦ Nombre completo: ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico. ◦ Característica omega-6: primer doble enlace a 6 C desde el extremo metilo. ◦ El más abundante de los eicosanoides.
2. Otros PUFA C ◦ Ácido dihomo-γ-linolénico (C20:3 ω-6) → precursores de serie 1. ◦ Ácido eicosapentaenoico (EPA; C20:5 ω-3) → precursores de serie 3.
3. Implicación clínica/dietética ◦ EPA compite con AA: produce TXA₃ y PGE₃, menos activos que TXA₂/PGE₂. ◦ Suplementos de aceite de pescado o plantas ricas en ω-3 modulan perfil de eicosanoides y podrían reducir riesgo CV.

3. Movilización de AA: clases de PLA ₂

4. Rutas de oxigenación del AA (Figura 18-1)

1. Ciclooxigenasa (COX-1/COX-2) ◦ Convierte AA en endoperóxidos → prostaglandinas (PGD, PGE, PGF), prostaciclina (PGI₂) y tromboxanos (TXA₂).
2. Lipooxigenasas (5-, 12-, 15-LOX) ◦ Generan HPETE → HETE, leucotrienos (LTB₄, LTC₄/D₄/E₄) y lipoxinas.
3. P450 epoxigenasa ◦ Produce epoxieicosatrienoicos (EET) y 20-HETE.

◦ Alprostadil (PGE ₁ ): mantiene ductus arterioso → neonatos y disfunción eréctil. ◦ Misoprostol (PGE ₁ análogo): citoprotección gástrica, aborto con mifepristona. ◦ Dinoprostona (PGE ₂ ) y PGF ₂α : inducción de parto. ◦ Latanoprost y análogos de PGF ₂α : ↓ presión intraocular en glaucoma. ◦ Epoprostenol, iloprost, treprostinil (PGI ₂ sintéticos): hipertensión pulmonar. ◦ Antagonistas/inhibidores de TXA ₂ : en estudio para indicaciones CV; ASA sigue siendo la opción principal.

3. Productos de la lipooxigenasa (LOX)

● 5-LOX + FLAP en leucocitos → 5(S)-HPETE → LTA₄ → ◦ LTA ₄ hidrolasa → LTB₄ (quimiotaxis) ◦ LTC ₄ sintasa (+ GSH) → LTC₄ → LTD₄ → LTE₄ (cisteinil-LTs: broncoconstricción, anafilaxia). ● Biosíntesis transcelular: células endoteliales pueden convertir LTA₄ leucocitario a LTC₄, y plaquetas PGH₂ plaquetario a PGI₂. ● Lipoxinas (LXA ₄ , LXB ₄ ): generadas por 12-LOX en plaquetas o vía secuencial 15-LOX→5-LOX; también epimerizadas tras ASA (15-epi-lipoxinas) con acciones antiinflamatorias. ● Fármacos antileucotrienos: ◦ Inhibidores 5-LOX (zileutón) ◦ Antagonistas CysLT ₁ (montelukast, zafirlukast) ◦ Inhibidores FLAP y PLA ₂.

4. Productos de la epoxigenasa (P450)

● Hidroxilasas (CYP3A, 4A, 4F) → 20-HETE ● Epoxigenasas (CYP2J, 2C) → EETs (5,6-; 8,9-; 11,12-; 14,15-EET). ● sEH convierte EET → DHET (menos activos). ● Acciones: EET actúan como factores hiperpolarizantes del endotelio (EDHF), abren canales K⁺ dependientes de Ca²⁺ → vasodilatación (excepción: vasoconstricción pulmonar). ● Interés terapéutico: inhibidores de sEH como antihipertensivos y antitrombóticos.

5. Isoeicosanoides (isoprostanos)

● Formados no enzimáticamente por radicales libres sobre AA esterificado en fosfolípidos → isoprostanos estereoisómeros de prostanoides. ● Almacenados en membrana, liberados por PLA₂, circulan y se excretan en orina (10× concentración de PG COX- derivadas). ● Efectos: vasoconstricción potente, activación de receptores de prostanoides, modulación de adhesión leucocitaria y angiogénesis. ● Relevancia: marcadores de estrés oxidativo; resistencia a NSAID.

💉 Mecanismos de receptor de los eicosanoides

Los eicosanoides son como mensajeros locales que actúan cerca de donde se producen (💉 acción autocrina/ paracrina), no como hormonas que viajan por todo el cuerpo. Se unen a receptores específicos en la superficie de las células (🧬 ), y cada tipo tiene su propio receptor o varios, por ejemplo: ● 🅿 PGI2 (IP), PGF2 α (FP), TXA2 (TP): un receptor único para cada uno. ● 🅿 PGE2: 4 receptores (EP1-4). ● 🅿 PGD2: 2 receptores (DP1 y DP2). ● Leucotrienos: receptores como BLT1, BLT2, cysLT1, cysLT2.

Todos estos receptores están conectados a proteínas G (🧪 ), que envían señales dentro de la célula: ● 📈 cAMP aumenta: relaja músculos o inhibe plaquetas (EP2, EP4, IP, DP1). ● 📈 Calcio (Ca ²⁺ ) aumenta: contrae músculos o activa células (EP1, FP, TP).

💪 Efectos de las prostaglandinas y tromboxanos

Afectan principalmente el músculo liso en distintos sistemas, además de plaquetas, riñones y más. 🩸 Vasos sanguíneos ● TXA2: aprieta los vasos (🔼 vasoconstricción) y hace crecer las células musculares. ● PGI2 y PGE2: relajan los vasos (🔽 vasodilatación). 🍽 Tracto gastrointestinal ● PGE2 y PGF2 α : contraen el músculo, causando cólicos (😣 ). ● PGE2: también puede relajar ciertas partes. 🫁 Vías respiratorias ● PGE2 y PGI2: relajan los bronquios (🔽 broncodilatación). ● PGD2 y TXA2: aprietan los bronquios (🔼 broncoconstricción). 🚼 Órganos reproductivos ● PGF2 α y TXA2: contraen el útero, ayudando en el parto. ● PGI2 y PGE2 (altas dosis): relajan el útero. 🩸 Plaquetas ● PGI2: evita que se agrupen (🚫 agregación). ● TXA2: promueve que se agrupen (✅ agregación), formando coágulos. 🫘 Riñón ● PGE2 y PGI2: mantienen el flujo de sangre y la función renal. ● TXA2: reduce el flujo sanguíneo. 🧠 Sistema nervioso ● PGE2: causa fiebre (🤒 ) y dolor (😖 ). ● PGD2: induce sueño (😴 ). 🔥 Inflamación ● PGE2 y PGI2: aumentan el flujo sanguíneo y la llegada de células inmunes.

🌟 Resumen con emojis

● 💉 Eicosanoides: mensajeros locales. ● 🧬 Receptores: específicos, activan señales (cAMP o Ca²⁺). ● 💪 Efectos: ◦ 🩸 Vasos: TXA2 🔼 , PGI2 🔽. ◦ 🍽 GI: PGE2/PGF2α contraen. ◦ 🫁 Respiración: PGE2 🔽 , TXA2 🔼. ◦ 🚼 Útero: PGF2α contrae. ◦ 🩸 Plaquetas: PGI2 🚫 , TXA2 ✅. ◦ 🫘 Riñón: PGE2/PGI2 ayudan, TXA2 reduce. ◦ 🧠 Nervios: PGE2 🤒 , PGD2 😴. ◦ 🔥 Inflamación: PGE2/PGI2 la promueven.

💓 Sistema cardiovascular

● Hipertensión pulmonar: ◦ PGI2 (prostaciclina) y sus análogos (epoprostenol, iloprost, treprostinil) relajan los vasos pulmonares, mejorando síntomas y retrasando trasplantes. ◦ Epoprostenol requiere infusión continua (semivida de 3-5 min), mientras que treprostinil oral es una opción reciente. ● Conducto arterioso permeable: ◦ En bebés con cardiopatías congénitas, alprostadil (PGE1) mantiene el conducto abierto (0.05-0.4 mcg/kg/ min), con riesgos como apnea o hipotensión. ◦ En prematuros, inhibidores de COX (indometacina) cierran el conducto al reducir PGE2.

🩸 Sangre

● Antiagregantes plaquetarios: ◦ La aspirina (81 mg/día) inhibe irreversiblemente la COX-1 plaquetaria, bloqueando TXA2 y previniendo coágulos. Esto reduce eventos cardiovasculares, aunque aumenta el riesgo de sangrado gastrointestinal.

🫁 Sistema respiratorio

● Asma: ◦ Inhibidores de leucotrienos como montelukast relajan las vías respiratorias al bloquear LTC4, LTD4 y LTE4, principales mediadores de la broncoconstricción asmática.

🍽 Sistema gastrointestinal

● Citoprotección: ◦ Misoprostol (análogo de PGE1) previene úlceras inducidas por AINE al proteger la mucosa gástrica, aunque puede causar diarrea o malestar abdominal.

🦠 Sistema inmune

● Inflamación: ◦ Los AINE (aspirina, ibuprofeno) inhiben prostaglandinas inflamatorias (PGE2) derivadas de COX-2, reduciendo dolor y fiebre. La COX-1 también contribuye en menor medida.

👁 Glaucoma

● Latanoprost (análogo de PGF2α) reduce la presión intraocular al mejorar el drenaje del humor acuoso, administrado como gotas (1-2 veces/día). Puede pigmentar el iris.

🌿 Hipotricosis

● Bimatoprost (0.03% tópico) estimula el crecimiento de pestañas, con efectos secundarios como oscurecimiento de la piel del párpado.

🥗 Manipulación dietética

● Los ácidos grasos omega-3 (aceites de pescado) desplazan el ácido araquidónico, disminuyendo eicosanoides proinflamatorios y ofreciendo beneficios cardiovasculares (reducción de triglicéridos, agregación plaquetaria).

🌟 Resumen

Los eicosanoides y sus derivados se utilizan ampliamente en medicina: desde inducir abortos y partos (PGE2,

PGF2α), tratar disfunción eréctil (PGE1), prevenir coágulos (aspirina), hasta reducir inflamación (AINE) y presión ocular (latanoprost). La dieta rica en omega-3 complementa estos enfoques al modular su síntesis.

Lista de Medicamentos

1. Alprostadil ◦ Clase/Tipo: Análogo de prostaglandina E ◦ Indicaciones: Disfunción eréctil, conducto arterioso permeable ◦ Mecanismo de Acción: Relaja el músculo liso, causando vasodilatación ◦ Vía de Administración: Inyección intracavernosa, supositorio transuretral, infusión intravenosa (IV) ◦ Dosis: 2.5-25 mcg (inyección), 125-1000 mcg (supositorio), 0.05-0.4 mcg/kg/min (infusión) ◦ Efectos Secundarios: Dolor peneano, erección prolongada, priapismo; apnea, bradicardia, hipotensión en neonatos ◦ Otros Detalles: Requiere infusión continua para conducto arterioso permeable
2. Misoprostol ◦ Clase/Tipo: Análogo de prostaglandina E ◦ Indicaciones: Prevención de úlceras por AINE, abortos médicos ◦ Mecanismo de Acción: Protege la mucosa gástrica, induce contracciones uterinas ◦ Vía de Administración: Oral, vaginal ◦ Dosis: Varía según indicación ◦ Efectos Secundarios: Malestar abdominal, diarrea, calambres uterinos ◦ Otros Detalles: Categoría X en embarazo debido a propiedades abortivas
3. Dinoprostona ◦ Clase/Tipo: Prostaglandina E2 sintética ◦ Indicaciones: Inducción del parto, abortos, maduración cervical ◦ Mecanismo de Acción: Estimula contracciones uterinas, ablanda el cuello uterino ◦ Vía de Administración: Gel vaginal, supositorio ◦ Dosis: 20 mg cada 3-5 horas (aborto), 0.5 mg cada 6 horas (maduración cervical) ◦ Efectos Secundarios: Náuseas, vómitos, diarrea, hiperestimulación uterina ◦ Otros Detalles: Semivida corta, metabolizada rápidamente
4. Carboprost trometamina ◦ Clase/Tipo: Análogo de prostaglandina F2α ◦ Indicaciones: Inducción de abortos, hemorragia posparto ◦ Mecanismo de Acción: Estimula contracciones uterinas ◦ Vía de Administración: Intramuscular ◦ Dosis: 250 mcg, repetida si es necesario ◦ Efectos Secundarios: Vómitos, diarrea, broncoconstricción, fiebre transitoria ◦ Otros Detalles: Usar con precaución en asmáticos
5. Epoprostenol ◦ Clase/Tipo: Prostaciclina sintética (PGI2) ◦ Indicaciones: Hipertensión pulmonar ◦ Mecanismo de Acción: Vasodilatador, inhibe la agregación plaquetaria ◦ Vía de Administración: Infusión IV continua ◦ Dosis: Ajustada según respuesta ◦ Efectos Secundarios: Sofocos, cefalea, hipotensión, náuseas, diarrea ◦ Otros Detalles: Requiere línea central, semivida corta

◦ Dosis: 1 vez al día ◦ Efectos Secundarios: Similar a latanoprost ◦ Otros Detalles: Otra opción para glaucoma

1. Montelukast ◦ Clase/Tipo: Antagonista de receptores de leucotrienos ◦ Indicaciones: Asma, rinitis alérgica ◦ Mecanismo de Acción: Bloquea receptores de leucotrienos cisteinílicos ◦ Vía de Administración: Oral ◦ Dosis: 1 vez al día ◦ Efectos Secundarios: Cefalea, trastornos gastrointestinales ◦ Otros Detalles: Efectivo en asma leve a moderada
2. Zafirlukast ◦ Clase/Tipo: Antagonista de receptores de leucotrienos ◦ Indicaciones: Asma ◦ Mecanismo de Acción: Bloquea receptores de leucotrienos cisteinílicos ◦ Vía de Administración: Oral ◦ Dosis: 2 veces al día ◦ Efectos Secundarios: Similar a montelukast ◦ Otros Detalles: Otra opción para asma
3. Zileuton ◦ Clase/Tipo: Inhibidor de 5-lipoxigenasa ◦ Indicaciones: Asma ◦ Mecanismo de Acción: Reduce la producción de leucotrienos ◦ Vía de Administración: Oral ◦ Dosis: 4 veces al día ◦ Efectos Secundarios: Elevación de enzimas hepáticas, cefalea ◦ Otros Detalles: Menos comúnmente utilizado
4. Aspirina ◦ Clase/Tipo: Inhibidor no selectivo de COX ◦ Indicaciones: Dolor, fiebre, inflamación, antiagregante plaquetario ◦ Mecanismo de Acción: Inhibe irreversiblemente COX-1 y COX- ◦ Vía de Administración: Oral ◦ Dosis: Varía ampliamente según indicación ◦ Efectos Secundarios: Sangrado gastrointestinal, reacciones alérgicas ◦ Otros Detalles: Dosis baja (81 mg/día) para protección cardiovascular
5. Indometacina ◦ Clase/Tipo: Inhibidor no selectivo de COX ◦ Indicaciones: Dolor, inflamación, cierre de conducto arterioso permeable ◦ Mecanismo de Acción: Inhibe COX-1 y COX- ◦ Vía de Administración: Oral, rectal, IV ◦ Dosis: Varía según indicación ◦ Efectos Secundarios: Úlceras gastrointestinales, deterioro renal ◦ Otros Detalles: Efectiva para cerrar conducto arterioso permeable
6. Mifepristona ◦ Clase/Tipo: Antiprogestina

◦ Indicaciones: Abortos médicos (con misoprostol) ◦ Mecanismo de Acción: Bloquea receptores de progesterona ◦ Vía de Administración: Oral ◦ Dosis: 200 mg seguida de misoprostol ◦ Efectos Secundarios: Calambres uterinos, sangrado ◦ Otros Detalles: Usada en la interrupción temprana del embarazo