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a actividad de un agente antiinfeccioso está defi- nida por su espectro antibacteriano, es decir, el conjunto de microorganismos patógenos que se ven afectados por las concentraciones del antibiótico sin causarle toxicidad.
Origen y definición
Antibiótico Sustancia química producida por un microorganismo, que desarrolla una actividad antimicrobiana. Su origen puede ser:
- Natural o biológico. Se obtiene de cultivos de microor- ganismos que pueden ser hongos o bacterias.
- Semisintético. A partir de un núcleo básico de un agente obtenido de forma natural, se modifican algu- nas de sus características químicas, para mejorar sus propiedades, por ejemplo, aumentar su actividad, ampliar su espectro de acción, facilitar su administra- ción o disminuir los efectos indeseables.
Quimioterápico Compuesto obtenido totalmente por síntesis química y que desarrolla actividad antimicrobiana.
Antimicrobiano Es un término que incluye los compuestos obtenidos de forma natural o biosintética, así como los consegui- dos totalmente en el laboratorio. Un agente antimicrobiano debe cumplir tres condicio- nes como mínimo: poseer actividad antimicrobiana, desarrollarla a bajas concentraciones y ser tolerado por el huésped.
Acción de los antibióticos
Perspectiva de la medicación antimicrobiana
Á M B I T O F A R M A C É U T I C O
F a r m a c o l o g í a
El desarrollo de la farmacoterapia antiinfecciosa tiene su origen en la obra de Pasteur, Koch y Erhlich. Sus hitos fundamentales han sido las sulfamidas, la penicilina y los antibióticos, estos últimos introducidos más recientemente. En el presente trabajo se aborda el mecanismo de acción de los antibióticos, la resistencia bacteriana y la selección del antimicrobiano adecuado, así como el futuro de este grupo de medicamentos.
FERNANDO PAREDES y JUAN JOSÉ ROCA FARMACÉUTICOS.
La actividad antibacteriana exige una normalización o cuantificación, que se consigue mediante los métodos utilizados in vitro para comprobar la susceptibilidad del microorganismo en relación con el antibiótico. Con estos métodos se define:
- La concentración mínima inhibitoria (CMI). Es la menor concentración de antibiótico capaz de inhibir el cre- cimiento de 10^5 bacterias en 1 ml de medio de culti- vo, tras 18-24 horas de incubación.
- La concentración mínima bactericida (CMB). Es la menor concentración capaz de destruir o matar 10^5 bacterias en 1 ml de medio de cultivo, tras 18-24 horas de incubación.
- El punto de corte de sensibilidad. Es la concentración de antibiótico por debajo de la cual se considera sensible una determinada especie bacteriana.
Las causas más habituales del fracaso antibiótico se recogen en la tabla 1.
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Actividad antiinfecciosa
Los agentes antimicrobianos se comportan de diversas maneras: como bactericidas y como bacteriostáticos.
Como bactericidas Producen la muerte de los microorganismos responsables del proceso infeccioso. Pertenecen a este grupo los antibióticos β-lactámicos, aminoglucósidos, rifampicina, vancomicina, polimixinas, fosfomicina, quinolonas y nitrofurantoínas.
Como bacteriostáticos Inhiben el crecimiento bacteriano, aunque el microor- ganismo permanece viable, de forma que, cuando se suspende el tratamiento, puede volver a recuperarse y multiplicarse. El hecho de que un agente sea bactericida o bacteriostático depende de su mecanismo de acción y, por tanto, de su estructura, pero también contribuyen paralelamente otros factores:
- Concentración alcanzada en el sitio de la infección.
- Tipo de germen.
- Tamaño del inóculo.
- Tiempo de acción.
- Fase de crecimiento de la bacteria.
Así, los β-lactámicos sólo son bactericidas en la fase de crecimiento activo de la bacteria, mientras que las polimixinas son bactericidas en cualquier fase. Un antibiótico bacteriostático puede comportarse como bactericida en determinadas condiciones favorables. Esto ocurre con los macrólidos.
Actualmente, existen tres categorías de antimicrobianos:
- Los que producen una acción bactericida poco relacionada con la concentración, como es el caso de los β-lactámicos y los aminoglucósidos, con los que se obtiene la máxima acción bactericida cuan- do se alcanzan concentraciones de 5 a 10 veces superiores que las CMI. El aumento en la concen- tración por encima de esto no se acompaña de mayor actividad ni de mayor duración del efecto postantibiótico.
- Los que poseen actividad bactericida concentración- dependiente, como los aminoglucósidos y las fluor- quinolonas.
- Los que se comportan como bacteriostáticos: macró- lidos, tetraciclinas y cloranfenicol, entre otros.
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Medicamento • Medicamento inadecuado
- Malabsorción
- Penetración insuficiente del medicamento dentro de un sitio determinado de infección (ojos, cerebro, próstata)
- Excreción o inactivación acelerada del medicamento
- Dosis inadecuada
- Vía de administración inadecuada
Patógeno • Superinfección por otros patógenos
- Desarrollo de resistencia al medicamento
- Infección mixta inicialmente, sólo uno de los patógenos es detectado y tratado
Huésped • Defensas inadecuadas del huésped (leucopenia)
- Pus no drenado
- Retención de cuerpo extraño infectado
Prueba de Informe erróneo de patógenos susceptibilidad susceptibles
Tabla 1. Causas del fracaso del tratamiento antimicrobiano
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Resistencia bacteriana
Hay bacterias que no son afectadas por ningún antibiótico, bien porque carecen del sitio de ac- ción o porque son inaccesibles. Esta situación se define diciendo que la bacteria es insensible o presenta resistencia natural. Otras especies son sensibles al antibiótico, pe- ro ello no impide que, en determinadas ocasio- nes, se aíslen variantes que no lo son y que cre- cen normalmente en presencia del antibiótico. En este caso se habla de resistencia adquirida.
Mecanismos generales de resistencia a antibióticos Los mecanismos por los que se producen resistencias se pueden agrupar en los siguientes:
- Bloqueo del transporte de antibióticos. De esta forma, se consigue resistencia a la fosfomicina por pérdida del sistema de transporte del glicerol-fosfato.
- Modificación enzimática del antibiótico. El cloranfenicol se inactiva por una acetilación catalizada por una clo- ranfenicol-acetiltransferasa.
- Producción de una enzima alternativa, que evita el efecto inhibitorio (bypass). La resistencia a trimetoprima se consigue al producir una dihidrofolatoreductasa diferente, que deja sin efecto la inhibición de la dihidrofolato-reductasa normal de la bacteria.
- Expulsión del antibiótico por un mecanismo activo de bom- beo. La tetraciclina se expulsa de forma activa del interior de bacterias resistentes.
- Modificación del sitio de acción del antibiótico. La metilación del ARN 23S en una posición determinada da lugar a resistencia a los macrólidos, que no pueden fijarse en el ribosoma y producir así su efecto inhibitorio.
Soluciones al problema de la resistencia Durante las últimas décadas se han desarrollado nuevos antibióticos, derivados de los primitivos, con actividad antibacteriana ampliada. Las bacterias han respondido a ellos, generando nuevas versiones de genes de resistencia. El conocimiento de los mecanismos de acción su- girió el diseño de fármacos que paralizasen estos pro- cesos, como por ejemplo los inhibidores de las enzi- mas inactivantes de antibióticos. Pero las bacterias evolucionaron y produjeron nuevas enzimas bloquea- doras, que no eran inactivadas por los inhibidores. Se están investigando otras alternativas a los antibióticos, mediante la terapia antiinfeciosa, pero es muy proba- ble que las bacterias ganen también esta batalla. Por ello, es mejor reducir el uso masivo de antibióticos. Tenemos que evitar la utilización indiscriminada e inapropiada de estos fármacos, y procurar tener el mejor conocimiento de los mecanismos de resisten- cias y de sus bases microbiológicas y genéticas.
Selección del antibiótico
El aumento progresivo en el número de anti- bióticos disponibles implica una mayor difi- cultad en su empleo, ya que exige conocer al detalle sus distintos aspectos: actividad anti- bacteriana, características farmacocinéticas, toxicidad, etc.
Identificación etiológica Antes de iniciar el tratamiento con antibióticos, hay que asegurar la etiología de la fiebre, ya que ésta, no siempre es signo de infección y, aunque exista pue- de ser de etiología no tratable con antibióticos espe- cíficos, como es el caso de las infecciones virales. Una vez confirmada la fiebre, hay que investigar el microorganismo responsable por los datos clínicos y por estudios bacteriológicos. En las infecciones gra- ves, mientras se esperan los resultados microbiológi- cos, se iniciará el tratamiento empírico con el anti- biótico más eficaz y menos tóxico y se valorará la posibilidad de utilizar una asociación de antibióti- cos. Ante los resultados del estudio, se valorará la posibilidad de cambiar los tratamientos, aunque este cambio sólo debe realizarse cuando la evolución clí- nica del paciente no sea favorable. Una vez identificado el germen, teniendo en cuenta que puede ser blanco de varios antibióticos, habrá que ver su grado de sensibilidad mediante métodos de valoración, antes señalados. Se dará pre- ferencia a un antibiótico bactericida sobre otro bac- teriostático, se preferirán antibióticos de espectro reducido, y se tendrá en cuenta su toxicidad.
Localización de la infección Se trata de conseguir que la concentración del antibió- tico en el sitio de la infección alcance, como mínimo, la concentración mínima inhibitoria que sea adecuada para el agente infectante. La concentración que alcanza un fármaco en un tejido determinado depende de va- rios factores. De ellos, los más importantes son la irri- gación del tejido, la capacidad de difusión del fármaco y la inactivación debida a la presencia de pus o fibrina.
tetraciclinas presentan acción sobre huesos y dientes. También pueden provocar hepatotoxicidad en embara- zadas. Los aminoglucósidos pueden llegar a lesionar la función auditiva del feto, efecto que sólo se ha obser- vado en el caso de la estreptomicina administrada a madres tuberculosas, en las que el tratamiento es pro- longado. Aunque todos los antimicrobianos pasan a la leche materna, la gran mayoría se encuentra en menores concentraciones a las del plasma. Aun así, se debe evitar la presencia de sulfamidas y ácido nalidíxico, por riesgo de producir hemólisis en lactantes con de- ficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, de clo- ranfenicol en las primeras semanas del lactante y de metronidazol por el peligro de toxicidad neurológica. Las tetraciclinas se absorben con dificultad, pues sue- len estar queladas.
Función renal El impacto de la insuficiencia renal, sobre la elimina- ción del antibiótico, depende del grado en que éstos son excretados de forma activa sobre el riñón, ya sea por filtración, secreción o ambos mecanismos. El he- cho de no tener en cuenta la reserva funcional renal del paciente, es origen de numerosas intoxicaciones por antibióticos. En este caso, basta con adaptar la dosis al grado de insuficiencia renal. Esto se consigue me- diante la reducción de cada dosis o la prolongación del intervalo interdosis. La eliminación renal difiere según los antibióticos y, por tanto, conviene distribuirlos en función de su gra- do de excreción.
Función hepática En caso de insuficiencia hepática, habrá que reducir la dosis de los antibióticos que se eliminan por metaboli- zación en el hígado. Éste es el caso del cloranfenicol, los macrólidos y las lincosaminas. La vida media de la rifampicina y de la isoniazida está prolongada en pa- cientes con cirrosis. La concentración biliar de los anti- bióticos puede disminuir en los pacientes con enfer- medad hepática o con obstrucción biliar, como es el caso de la ampicilina y nafcilina.
Peculiaridades idiosincrásicas Las peculiaridades genéticas o metabólicas influyen so- bre el comportamiento terapéutico o tóxico del anti- biótico. Esto ocurre con los pacientes que tienen un déficit de G-6-PD, en los que pueden ocasionar hemó- lisis las sulfamidas, la nitrofurantoína, la furazolidona, las sulfotas, el cloranfenicol y la cloroquina. En los ace- tiladores lentos, la isoniazida muestra mayor tendencia a producir neurotoxicidad. En la tabla 2 se muestran algunos ejemplos de com- binaciones de agentes antimicrobianos empleados clíni- camente.
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La mala penetración en la barrera hematoencefálica (BHE) impide la utilización de muchos antibióticos. La mayoría atraviesa con dificultad la BHE, como es el ca- so de los antibióticos β-lactámicos, los aminoglucósi- dos, la eritromicina, la vancomicina y la anfotericina B. Cuando existe meningitis, la permeabilidad aumenta y se puede alcanzar concentraciones terapéuticas con al- gunos de ellos, como es el caso de penicilina G y cefa- losporinas de tercera generación, mientras que con otros, es necesario recurrir a la administración intrate- cal o intraventricular, como es el caso de aminoglucó- sidos y la vancomicina. En algunas ocasiones, como en el caso de las infec- ciones urinarias, la concentración de antibiótico en el lugar de la infección puede ser muy superior a la alcan- zada en plasma o tejido.
Edad La función renal varía con la edad. Así, está disminuida en el prematuro y en el recién nacido, se normaliza en- tre los 2 y los 12 meses, y vuelve a disminuir a medida que el organismo envejece, de ahí que en el anciano se deba vigilar las reacciones, que son concentración-de- pendientes, como alteraciones neurológicas, que pro- ducen concentraciones altas de β-lactámicos, la neutro- penia de las penicilinas o la ototoxicidad de los amino- glucósidos. Hay que tener en cuenta la escasa capacidad metabó- lica del recién nacido para inactivar el cloranfenicol, y si se administra a dosis infantiles habituales, puede de- sencadenar el síndrome gris. También en el neonato, las sulfamidas pueden competir con la bilirrubina en su fijación a la albúmina, desplazarla y provocar hiperbili- rrubinemia capaz de ocasionar ictericia. Las tetracicli- nas, por su avidez por el tejido óseo y dentario en for- mación, pueden perturbar el desarrollo y el crecimien- to de estas estructuras. Por estas razones, deben evitarse en el embarazo y lactancia. La capacidad metabólica del hígado puede estar dis- minuida en el anciano, así la hepatotoxicidad provoca- da por isoniazida aumenta con la edad. Este factor puede contribuir también a que haya variaciones en las secreciones ácidas del estómago, condicionando así la absorción de antibióticos que pueden ser inactivados en un pH ácido. La acidez gástrica en los niños meno- res de 3 años es menor y la frecuencia de la aclorhidria se eleva a partir de los 40 años. Por eso, y debido a que la penicilina G es inactivada con la acidez, la absorción de ésta y de otros β-lactámicos por vía oral puede estar aumentada en niños pequeños y en una proporción elevada en ancianos.
Embarazo y lactancia Las penicilinas, cefalosporinas y eritromicina, no son teratógenas y pueden usarse en el embarazo. El metro- nidazol y la ticarcilina son teratógenos en animales. Las
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Perspectivas de futuro
El desciframiento de los genomas hu- manos y microbianos se realiza, en la actualidad, a un ritmo sin preceden- tes. La clave del éxito en la lucha contra la resistencia a antibióticos consiste en establecer un plantea- miento integrado, que pueda explotar las nuevas oportunidades que ofrece la investigación genómica. Estas oportunidades se desarrollan en los nuevos proyectos de investigación del VI Programa marco (2002-2006). Esta nueva estrategia se centra en:
Nuevas clases de medicamentos antiinfecciosos En los últimos años, no se ha descubierto ninguna clase de antibióticos. En la actuali- dad, el precio medio del desarrollo de un nuevo medicamento es de unos 500 millo- nes de euros y los incentivos industriales pa- recen no bastar para asegurar esta barrera con suficiente celeridad como para asegurar la disponibilidad continuada de medicamen- tos antiinfecciosos eficaces. Es posible que las aplicaciones de la genómica nos aporten nuevas generaciones de medicamentos con mayor rapidez y a un menor precio.
Test de diagnóstico La prescripción prudente de los antibióti- cos adecuados se logra, tan sólo, si los mé- dicos tienen a su disposición tests de diag- nóstico rápidos y asequibles para identificar a los patógenos y sus propiedades de resis- tencia. La moderna tecnología de ADN es esencial para acelerar el desarrollo de nue- vos medios de diagnóstico más precisos que garanticen la creación de los incenti- vos adecuados para fomentar su uso.
Desarrollo de vacunas El control de la infección mediante la va- cunación es un modo indirecto muy eficaz y rentable para reducir la necesidad de an- tibióticos en primera instancia. La genó- mica abre un nuevo y prometedor camino para el desarrollo de vacunas.
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Vigilancia La vigilancia epidemiológica de la resistencia a los antibióticos, en patógenos humanos y animales, es un componente esencial de esta estrategia. Habrá que realizar un seguimiento del consumo de antibióticos y establecer un vínculo entre las conclusiones proporciona- das por los datos sobre resistencia y los resul- tados clínicos.
El problema de las resistencias El problema de la resistencia a los antibió- ticos conlleva una amplia gama de conse- cuencias socioeconómicas y políticas. En él se tratan muchos aspectos de la econo- mía de la sociedad y de la salud, como los hábitos de prescripción y la formación de los médicos, el pago de los gastos médicos y las expectativas de la opinión pública. Incluso va más allá de la medicina y se adentra en la higiene animal, la agricultura y la industria de los alimentos y temas me- dioambientales.
Política de antibióticos El uso indiscriminado y el abuso en la uti- lización de los antimicrobianos dan lugar a una selección de cepas resistentes, por eli- minación de la flora sensible. Este hecho es importante, de manera especial en el me- dio hospitalario, donde se emplean los an- timicrobianos de amplio espectro y obliga a establecer una serie de normas que regu- len su empleo para evitar la aparición de cepas multirresistentes y anular el grado de resistencia, que la presión selectiva del uso provoca. Todos los antimicrobianos tienen una vida media limitada que se acorta con la utilización descontrolada. ■
Bibliografía general
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